Page 28 - 南京医科大学自然版
P. 28

第46卷第6期
               ·810  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年6月


                  生命体依赖持续的新陈代谢维持生存，而肝脏                          酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎）中
              是人体代谢的核心枢纽，不仅承担着物质合成、转                            的动态变化和分子机制，并探讨现有药物、天然化
              化与分解的关键职能，还调控多器官间的代谢平                             合物以及最新研究发现的分子靶点靶向LSEC功能
              衡，被称为器官功能调节中心 。而当肝脏受到外                            修复（如窗孔结构重建、抗毛细血管化以及逆转
                                         ［1］
              源或内源因素例如酒精、药物、病毒以及脂肪过度                            EndMT策略）的治疗潜力和目前实现临床转化存在
              堆积等刺激时，会引发进行性肝损伤，出现肝脏功                            的挑战，为慢性肝病的精准干预提供新思路，并为
              能失调，导致慢性肝病的发生与发展。如今，慢性                            开发以LSEC为靶点的精准治疗提供理论依据。
              肝病已成为全球公共卫生的重大挑战，其高发病
                                                                1  LSEC的核心生理功能及其调控机制
              率、高病死率与疾病自身动态演变、多因子驱动的
              复杂病理机制密切相关 。因此，深入探究慢性肝                                 LSEC是肝脏中高度特化的内皮细胞，其独特的
                                   ［2］
              病的病理机制，尤其关注其核心驱动因素，对开发                            窗孔结构与高效内吞能力，是肝脏进行物质交换与
              有效的治疗策略至关重要。                                      废物清除的结构基础。同时，它通过分泌细胞因
                  慢性肝病的病理机制涉及多层次的细胞与分                           子，调控肝内炎症、HC 再生及纤维化进程，是维持
              子事件，包括肝实质细胞坏死、持续炎症微环境形                            肝脏稳态的关键细胞。
              成、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）异常沉              1.1  物质交换的分子基础与窗孔结构动态调控
              积，以及肝窦血管网络重构等。在这一动态进程                                  LSEC 参与物质交换的基础是其特殊的窗孔结
              中，肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cell，       构，由直径 50~300 nm 成组聚集的跨膜孔和不完整
              LSEC）作为肝微循环的第一道防线，其结构与功能失                         的基底膜构成，是其特有的形态特征和正常生理状
              调被认为是推动疾病恶性进展的关键环节。LSEC位                          态的标志。生理状况下，LSEC 表现为分化型，富含
              于肝窦内，作为肝窦壁的主要构成成分，不仅是肝                            开放的窗孔，这种窗孔使得血浆中的药物、血浆蛋
              细胞（hepatocyte，HC）与循环系统间物质交换的物                     白、脂蛋白和小乳糜微粒残余等小分子穿过窦间
              理屏障，更是通过旁分泌和免疫调节参与维持肝脏                            隙，完成肝血窦内血液与HC之间的物质交换，同时
                                                                                              ［7］
              稳态的关键角色。生理条件下，LSEC具有丰富的窗                          防止较大的分子和细胞成分通过 。而 LSEC 中窗
              孔结构，缺乏基底膜，使得其具有高度通透性，有助                           孔的形态、数量和直径是动态的，以适应生理需要，
                                        ［3］
              于细胞间营养物质快速交换 。LSEC 还具有大量                          并且可以在几分钟内发生改变。LSEC 窗孔结构的
              的内吞囊泡，可与库普弗细胞（Kupffer cell，KC）结合，                 动态调节是一个复杂且精密的过程，深刻影响着肝
              清除免疫复合物及循环免疫复合物等大分子物质，构                           脏的物质交换与整体功能平衡。
              成了体内最强大的清道夫系统 。此外，LSEC还可                               LSEC 窗孔的数量和直径由细胞骨架蛋白的动
                                         ［4］
              分泌多种细胞因子，通过旁分泌的途径与HC、肝星                           态平衡、持续存在的血管内皮生长因子（vascular
              状细胞（hepatic stellate cell，HSC）上的受体结合，诱            endothelial growth factor，VEGF）信号以及正常的血
                                         ［5］
              导HC再生，维持HSC静息状态 。而在慢性肝病进                          流动力学环境共同维持，受病理条件（如血流剪切
              程中，LSEC经历显著的病理重塑，发生毛细血管化、                         应力）和外部刺激因素（如饮食、药物和病毒）的影
                                                                  ［8］
              衰 老 、内 皮 间 质 转 化（endothelial to mesenchymal       响 。蛋白质二硫键异构酶（protein disulfide isomer⁃
              transition，EndMT）等表型改变，主要特征为窗孔消                   ase，PDI）参与许多细胞内和细胞外过程，包括细胞
              失被基底膜取代，维持 HSC 静息状态、促进血液和                         黏附和细胞骨架重组，最近一项研究发现PDIA1对
              HC 间物质交换、清除体内废物等功能发生障碍 。                          小鼠原代 LSEC 孔隙率的生理调节功能，使用细胞
                                                         ［6］
              由此可见，深入理解 LSEC 在生理与病理状态下的                         松弛素 B（一种已知的开窗刺激剂）可以恢复使用
              功能转换，是揭示慢性肝病病理机制和探寻治疗新                            PDI 经典抑制剂 Bepristat 导致的 LSEC 窗孔数量减
              靶点的核心环节。                                          少 。许多研究表明 VEGF 是调节窗孔的重要因
                                                                  ［9］
                  近年来，随着单细胞测序等技术的突破性进                           素，邻近HC、KC和HSC来源的VEGF通过一氧化氮
              展，越来越多的研究证据表明，LSEC 的功能紊乱不                        （nitric oxide，NO）依赖性和非 NO 依赖性途径维持
              仅是慢性肝病的重要病理特征，更是驱动疾病进展                            LSEC 分化，敲低 VEGF 后，LSEC 的窗孔丢失，表明
              的关键调控节点。文章将聚焦于LSEC，全面并细致                          VEGF是LSEC窗孔表型的重要调节因子 。Karakas
                                                                                                   ［10］
              地阐述 LSEC 的生理功能及其在各种肝病模型（如                         等 ［11］ 发现KC增加了LSEC窗孔的数量和大小，进而
   23   24   25   26   27   28   29   30   31   32   33