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第46卷第6期                 韩汶书，申     敏，钱 莉. 肝窦内皮细胞：慢性肝病进展的“帮凶”？［J］.
                  2026年6月                      南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（6）：809-819                      ·813  ·


                上调FIB合成，以旁分泌方式激活HSC，加剧损伤诱                         瘤发生和纤维化微环境形成。此外，衰老导致LSEC
                导的肝纤维化，靶向蛋白O⁃岩藻糖基转移酶1/FIB轴                        功能进行性退化，对代谢应激的易感性增加，表现
                可减轻LSEC毛细血管化并缓解肝纤维化 。                             为中度促炎状态，血管分泌和代谢相关基因如
                                                    ［41］
                    LSEC毛细血管化是肝纤维化的关键事件，导致                        HGF、Wnt2 和铁调素表达失调，纤维化和炎症相关
                肝窦微循环障碍、代谢交换受损。靶向干预毛细血                            因子、细胞黏附标志物如Ⅰ型胶原蛋白、肿瘤坏死
                管化（如恢复窗孔结构或抑制基底膜沉积）可改善                            因子α、IL⁃1和IL⁃1β等表达增加，加剧非酒精性脂肪
                肝窦血流、减轻纤维化，为肝病治疗提供新靶点。                            性肝炎（non⁃alcoholic steatohepatitis，NASH）进展和

                2.2  促进血管生成                                       肝纤维化    ［47］ 。与衰老相关的LSEC结构变化称为假
                    肝血管生成是肝脏中原有血管内皮细胞通过                           毛细血管化，表现为 Disse 空间中内皮厚度和 ECM
                迁移、增殖和重塑，形成新生血管的生理或病理过                            沉积增加以及基底膜形成，窗孔明显减少，血管信
                程。这一过程主要由促血管生成因子调控，在肝脏                            号转导的严重破坏         ［48］ 。衰老的LSEC会减少胰岛素
                组织修复、再生或疾病进展中发挥重要作用。                              和脂蛋白的摄取，乳糜微粒残留物清除能力衰退，
                    多项研究报道，当血液流动时，会产生剪切应力，                        NO 水平和生物利用度降低，导致胰岛素抵抗，最终
                被细胞表面的分子感知和响应并启动信号转导，流体                           促进高脂血症和动脉粥样硬化的发生发展                     ［49］ 。在

                剪切应力可以激活 Kruppel 样因子（Kruppel⁃like                 老年 LSEC 中，SR 的表达也减少，这会导致 LSEC 的
                factor，KLF）的表达，并促进其核易位，介导LSEC 血                   内吞能力降低和废物清除能力受损                  ［50］ 。通过抑制
                管生成，从而影响肝纤维化的过程                  ［42］ 。LSEC 中     沉默信息调节因子可减轻 Notch 驱动的 LSEC 衰老
                                                                                ［46］
                ZEB2缺陷导致血管生成相关基因表达的显著变化，                          来加速肝脏再生 。
                血管分布增加，面积扩大，加重肝纤维化                   ［40］ 。在急         衰老的 LSEC 影响肝脏微环境，加速肝脏疾病
                性肝损伤中，LSEC 上调趋化因子受体 7 的表达，并                       进程。靶向 LSEC 衰老可能延缓肝纤维化、促进组
                分 泌 刺 激 HC 增 殖 的 两 种 关 键 因 子 ——HGF 和              织修复，为慢性肝病治疗提供新策略。
                Wnt2，促进肝脏再生、毛细血管形成，导致血流阻                          2.4  EndMT
                力和门静脉压力增加           ［43］ 。损伤的 LSEC 表达的趋               EndMT是指在多种刺激因素作用下，内皮细胞
                化因子 2 与血管生成素受体酪氨酸激酶 1（tyrosine                    失去其原有特征并向间充质细胞转化的过程。在
                kinase 1，Tie1）结合后，中断 Tie1/Tie2 异二聚化，促             肝纤维化中，LSEC经历了从毛细血管化到间充质样
                进Tie1/Tie2同源二聚化，激活过氧化物酶体增殖物                       细胞的连续表型转变，表型的变化使 LSEC 产生胶
                                                         ［44］
                激活受体，促进窦状毛细血管形成，加重纤维化 。                           原蛋白和其他纤维化相关蛋白等，这些成分进一步
                    LSEC通过分泌促血管因子驱动血管生成，但过                        积累在肝窦中，加重肝损伤和纤维化                 ［51］ 。使用可溶
                度血管新生会加剧缺氧和炎症反应，激活 HSC，促                          性鸟苷酸环化酶激活剂利非西呱阻断LSEC毛细血
                进肝纤维化进展。靶向调控LSEC介导的血管生成                           管化，可有效减轻肝损伤和纤维化以及 LSEC 的间
                可能成为抗纤维化治疗的新策略。                                   充质特征。Hammoutene 等        ［52］ 报道，NASH 患者中
                2.3  细胞衰老                                         LSEC 自噬缺陷促进了 LSEC 的 EndMT，并增加炎症
                    LSEC是肝脏中最早和主要的衰老细胞，衰老是                        因子的表达，最终促进肝纤维化的形成。Li等                    ［53］ 研
                LSEC功能障碍的促成因素之一，衰老导致细胞功能                          究发现 LSEC 转录共激活因子1被募集到Twist家族
                进行性退化以及肝脏对代谢应激的敏感性增加 。                            碱性螺旋⁃环⁃螺旋转录因子 1（Twist family bHLH
                                                          ［45］
                在生理老化或病理刺激下（如氧化应激、慢性肝损                            transcription factor 1，TWIST1）的启动子区域，并以
                伤、代谢异常等），LSEC进入一种不可逆的细胞周期                         信 号 转 导 和 转 录 激 活 因 子 3 依 赖 性 方 式 激 活
                停滞状态，伴随功能紊乱、表型改变及衰老相关分                            TWIST1 转录，而 TWIST1 是 EndMT 的主调节因子，
                泌表型的激活。                                           导致 EndMT 增加，使用小分子转录激活因子 3 抑制
                    与衰老相关的肝脏脂肪变性和炎症可下调                            剂C188⁃9可减轻LSEC的EndMT。
                LSEC 中的酪氨酸蛋白激酶 Kit，促进 LSEC 衰老             ［36］ 。      LSEC的EndMT在慢性肝病中促进肝窦ECM沉
                Duan等 ［46］ 观察到小鼠PHX 14 d后，肝窦的不完全重                 积，破坏正常微循环，并通过分泌促纤维化因子（如
                塑会影响剪切应力诱导的 eNOS 信号转导，导致衰                         TGF⁃β、胶原蛋白）加剧肝纤维化。靶向干预EndMT
                老 LSEC 积累。衰老 LSEC 在肝脏中的积累促进肿                      可逆转LSEC结构异常，减轻纤维化。
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