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第46卷第6期             朱天帆，陈     峰，黄惠结. SMOC2促进低氧诱导的肺血管平滑肌细胞表型转换［J］.
                  2026年6月                      南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（6）：820-831                      ·821  ·


               ［Key words］ pulmonary hypertension；secreted modular calcium⁃binding protein 2；pulmonary artery smooth muscle cell；phenotype
                switching；miRNA⁃125a；miRNA⁃150
                                                                              ［J Nanjing Med Univ，2026，46（06）：820⁃831］





                    肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是一            簇、miR⁃143/145、miR⁃204、miR⁃21及miR⁃130/301在
                种以进行性肺血管重构和持续肺动脉压力升高为                             内的多个 miRNA，通过调控 PH 相关信号通路参与
                特征的致命性临床综合征，可导致患者右心室肥                             PH发生发展     ［14］ 。值得注意的是，早期基于血浆的微
                厚、衰竭乃至死亡，临床预后极差 。目前，PH的确                          阵列分析发现，miR⁃150在PH患者血浆中表达显著
                                             ［1］
                切发病机制尚未完全阐明，且缺乏有效的早期诊断生                           降低，且其低表达与患者不良生存率密切相关                     ［15-16］ ；
                                        ［2］
                物标志物及根治性治疗手段 。研究表明，PH的核心                          miR⁃125a 在低氧诱导的 PH 模型中也呈现下调趋
                病理改变是肺血管的结构与功能重塑，这一过程涉及                           势，并可能通过靶向增殖相关信号通路参与 PH 发

                内皮细胞功能障碍，肺动脉平滑肌细胞（pulmonary                       生发展   ［17］ 。然而，这两种 miRNA 在 PASMC 表型转
                artery smooth muscle cell，PASMC）异常增殖与迁移，          换调控中的具体分子机制，尤其是其下游直接作用
                以及血管周围慢性炎症微环境形成等多种复杂因                             靶点及功能轴，尚未完全阐明。
                素 ［3-4］ 。其中，PASMC 由正常的收缩表型向增殖/迁                       本研究综合小鼠、大鼠PH模型，PH患者以及体
                移合成表型转化即“表型转换”，是驱动肺血管壁增                           外细胞模型，通过分子生物学、细胞功能学及报告
                厚、管腔狭窄的关键细胞生物学事件 。尽管已知                            基因等技术，深入探究 SMOC2 在 PASMC 表型转换
                                                 ［5］
                多种细胞因子、生长因子信号通路、氧化应激及代                            中的作用，并验证其是否受 miR⁃125a 与 miR⁃150 的
                谢重编程参与其中 ，但调控PASMC表型转换的精                          转录后调控，从而构成一个新型的“miRNA⁃SMOC2”
                                ［6］
                确分子网络，尤其是其上游“开关”分子，仍是亟待                           调控轴，揭示 PH 血管重构中 PASMC 表型转换调控
                探索的前沿领域。                                          新机制，为开发基于该调控轴的早期诊断标志物及
                    细胞外基质与细胞相互作用的复杂调控网络                           靶向治疗策略提供重要的理论依据。
                中，分泌型酸性富含半胱氨酸蛋白（secreted protein
                                                                  1 材料和方法
                acidic and rich in cysteine，SPARC）家族成员扮演着
                重要作用。分泌型模块化钙结合蛋白 2（secreted                       1.1  材料
                modular calcium⁃binding protein 2，SMOC2）作为该家          本研究所用样本包括5例健康供体和5例特发
                族一员，是重要的细胞基质蛋白，通过与细胞表面                            性 肺 动 脉 高 压（idiopathic pulmonary hypertension，
                受体、生长因子及蛋白酶等生物活性效应分子相互                            IPAH）患者的肺组织及切片，均来自无锡市人民医
                                                     ［7］
                作用，广泛调节细胞⁃基质交互及细胞功能 。既往                           院肺移植中心。5 例 IPAH 患者中，男 2 例，女 3 例，
                研究提示，SMOC2 参与血管损伤修复、新生内膜形                         年龄 19~37 岁，均通过右心导管检查确诊为 PH，肺
                成及心肌缺血再灌注损伤            ［8-9］ ，同时 SMOC2 低表达        动脉收缩压≥80 mmHg。5例正常对照组为肺移植不
                与肺功能降低显著相关           ［10］ ，SMOC2促进内皮细胞增           适用的器官捐献者，男 3 例，女 2 例，年龄 48~58 岁。
                殖，进而发挥促进血管生成的作用               ［11］ 。以上研究均         本研究方案已通过南京医科大学伦理委员会的审
                提示 SMOC2 在血管疾病和肺功能调控中发挥重要                         查（伦理号：2019⁃452）。
                作用。然而，SMOC2 在 PH 发生发展中的具体功能                           雄性 C57BL/6 小鼠（6~8 周龄）及雄性 Sprague⁃
                及其是否参与调控PASMC的表型转换尚不清楚。                           Dawley（SD）大鼠（8~10 周龄，200~250 g）均购自南
                    近年来研究显示微小核糖核酸（microRNA，                       京医科大学实验动物中心，饲养于 SPF 级屏障环境
                miRNA）作为基因转录后调控的关键介质，是PH血                         中，保持标准12 h光暗循环，室内温湿度恒定可控，
                管重构的重要调控分子             ［12- 13］ 。miRNA 是一类长       并可自由获取经高压灭菌处理的饲料与饮用水。
                22~24 个核苷酸的内源性非编码 RNA，主要通过结                       所有动物实验操作均严格遵循实验动物护理与使

                合 靶 基 因 mRNA 的 3′ 非 翻 译 区（3′⁃untranslated         用指南进行，并通过南京医科大学动物伦理委员会
                region，3′⁃UTR），诱导其降解或翻译抑制，从而精细                    的审查（批准号：IACUC⁃2109019）。

                调控基因表达。多项研究已证实，包括 miR⁃17⁃92                           HEK293T 细胞系（ATCC 公司，美国），人肺动
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