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第46卷第7期 张寅祺，兰 欣，韩国勇，等. 胆道恶性肿瘤合并高危复发因素患者术后辅助靶向联合免疫治疗的
2026年7月 安全性及有效性分析［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（7）：1055-1063 ·1061 ·

疗的 AE，安全性更优。针对不同切缘状态的患者， 选择。
靶向联合免疫治疗的获益机制有所不同。R0 切除 安全性方面，本研究中AE发生率为79.17%，3级
患者虽已实现局部病灶的完全清除，但仍存在微卫 AE发生率为8.33%，无治疗相关死亡事件发生。靶向
星病灶或循环肿瘤细胞所致的远处转移风险，靶向 药物相关AE主要为皮疹（37.50%）、腹泻（29.17%）和
药物可通过抑制特定驱动基因信号通路直接清除 乏力（25.00%），与已知的靶向药物安全性特征一
微小残留病灶，而免疫治疗可激活机体特异性抗肿 致 ［25］ 。免疫治疗相关 AE 发生率为 54.17%，常见的
瘤T细胞应答，清除免疫原性较强的残留肿瘤细胞， 为反应性皮肤毛细血管增生症（25.00%）、甲状腺功
二者协同实现对微小残留病灶的“清零”效应，从而 能异常（20.83%）和免疫性肺炎（8.33%），与PD⁃1抑
［26］
降低复发风险。R1 切除患者因存在肉眼或镜下残 制剂的已知安全性特征相符 。实验室检查异常发
留病灶，肿瘤负荷较高，且残留病灶往往具有更强 生率为 62.50%，主要表现为转氨酶升高和血小板减
的侵袭性和异质性，靶向治疗可通过快速诱导残留 少，多为1~2级，经对症处理后恢复。因AE导致治疗
肿瘤细胞凋亡、降低肿瘤负荷，同时调节肿瘤免疫 暂停者3例（12.50%），靶向药物减量者2例（8.33%），
微环境，为免疫治疗创造有利条件；免疫治疗则可激 永久停药者 1 例（4.17%），原因为 3 级免疫性肺炎。
活广谱抗肿瘤免疫应答，清除靶向治疗耐药的肿瘤细 总体而言，靶向联合免疫治疗的安全性可控，AE 以
胞，二者互补协同，实现对残留病灶的有效控制。 1~2 级为主，3 级 AE 发生率较低，无治疗相关死亡，
预后分析显示，年龄<60 岁、肿瘤单发、R0 切 提示该方案作为术后辅助治疗具有较好的耐受
除、无淋巴结转移、无血管侵犯、单一复发危险因素 性。与辅助化疗相比，靶向联合免疫治疗的 AE 不
为影响患者经术后辅助靶向联合免疫治疗后 RFS 同，但严重 AE 发生率可能更低。BILCAP 研究中卡
［5］
的因素，这与王敬晗等 ［21］ 、马升明等 ［22］ 的研究结论 培他滨辅助化疗组3级及以上AE发生率为44% ，
相近。值得注意的是，R0切除患者可能从术后辅助 远高于本研究的8.33%。这可能使靶向联合免疫治
靶向联合免疫治疗中获益更多。尽管 R0 切除患者 疗成为不耐受化疗患者的优选方案。
仍合并淋巴结转移、血管侵犯等高风险特征，但其 本研究存在以下局限性：第一，样本量较小，且
术后肿瘤负荷已降至最低水平，靶向联合免疫治疗 为单中心回顾性研究，仅纳入因个人意愿拒绝辅助
可更有效地清除微小残留病灶，从而显著延长 化疗的患者，存在选择偏倚；第二，无对照组，仅与
RFS。这一结果进一步印证了根治性切除在胆道恶 历史文献的术后辅助化疗生存获益数据进行间接
性肿瘤综合治疗中的基石地位，也提示对于实现R0 比较，难以直接比较靶向联合免疫治疗与标准辅助
切除的高危患者，术后辅助靶向联合免疫治疗具有 化疗或其他治疗方案的优劣；第三，随访时间较短，
重要的临床价值。其余亚组分析结果符合临床预 长期生存获益有待进一步观察；第四，由于样本量
期：年轻患者通常体能状况更好、免疫功能更完善， 和事件数限制，未能验证 TMB、PD⁃1 作为分子标志
对免疫治疗的反应可能更佳；肿瘤单发、无淋巴结 物的预测价值，未进行多因素Cox回归分析，无法校
转移、无血管侵犯、单一危险因素者肿瘤负荷较低、 正混杂因素，未来需进一步探索年龄、R0切除、无淋
复发风险相对较低，辅助治疗可能更有效地清除微 巴结转移、无血管侵犯是否可作为术后辅助靶向联
小残留病灶。此外，本研究中淋巴结转移阳性、血 合免疫治疗的RFS 获益的预测因素。因此，本研究
管侵犯阳性、多发肿瘤、多个危险因素的患者复发 结论需谨慎解读，未来需要开展大样本、多中心、前
风险显著升高，提示这类患者需要更加强化的辅助 瞻性随机对照研究进一步验证术后辅助靶向联合
治疗策略或联合其他治疗模式。目前，针对高危复 免疫治疗对比术后辅助化疗在胆道恶性肿瘤术后
发风险的胆道恶性肿瘤患者，尚无统一的辅助治疗 辅助治疗中的疗效与安全性，验证其非劣效性。
标准。TOPAZ⁃1研究显示，在晚期胆道恶性肿瘤中， 综上所述，术后辅助盐酸安罗替尼靶向治疗联
度伐利尤单抗联合化疗可显著改善OS，为免疫治疗 合派安普利单抗免疫治疗在合并高危复发因素的
［23］
在胆道恶性肿瘤中的应用提供了高级别证据 。但 胆道恶性肿瘤患者中显示出一定的疗效。术后靶
该方案在辅助治疗中的价值尚待验证。此外，基于分 向联合免疫治疗安全性可控。年龄<60 岁、肿瘤单

子分型的个体化治疗策略正在兴起，KEYNOTE⁃966 发、R0 切除、无淋巴结转移、无血管侵犯、单一复发
研究探索了帕博利珠单抗联合化疗在晚期胆道恶 危险因素为影响患者 RFS 的因素。对于不愿接受
性肿瘤中的疗效 ［24］ ，未来可能为辅助治疗提供更多 或无法耐受辅助化疗的高危复发风险胆道恶性肿