Page 18 - 南京医科大学自然版

第46卷第7期
·964 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年7月

which facilitated the production of pro⁃inflammatory factors such as IFN⁃γ and IL⁃1β by activating the inflammatory pathway. Leucine
intervention alleviated BPF ⁃ induced depressive ⁃ like behavior，significantly reversing the abnormal expression of KMO and pro ⁃
inflammatory factors，and notably reducing 3⁃HK levels，though other neurotransmitter levels remained largely unchanged. Meanwhile，
competitive inhibition of 3 ⁃ HK transport or inhibition of KMO significantly reversed the ROS caused by BPF. Conclusion：BPF
exposure upregulates KMO expression in the hippocampus and cortex，leading to abnormal accumulation of 3⁃HK，which subsequently
triggers excessive ROS generation and neuroinflammation. These pathological changes may collectively contribute to neural damage
and depression⁃like behaviors. In contrast，leucine inhibits this metabolic shift，alleviates oxidative stress and inflammation，thereby
mitigating depression⁃like behaviors.
［Key words］ bisphenol F；3⁃hydroxy⁃hynurenine；leucine；depression；hippocampus；cerebral cortex
［J Nanjing Med Univ，2026，46（07）：963⁃972，990］

据统计，全世界抑郁症患者已达3.5亿，且据世 争性抑制 Kyn 向中枢神经系统的转运，减少脑内具
界卫生组织预测，到 2030 年，抑郁症将成为世界最 有毒性的 Kyn 代谢产物的积累，进而在抑郁症病理
［1］
主要的疾病负担 。除遗传、压力、疾病、不良习惯 过程中发挥一定的保护作用。
等危险因素外，越来越多的研究显示，环境化学物 因而，本研究旨在探讨 BPF 暴露诱发小鼠抑郁
暴露也是抑郁症发生的重要危险因素。 样行为的作用及潜在机制，并通过亮氨酸竞争性抑
作为环氧树脂和聚碳酸酯塑料的主要生产原 制3⁃HK的转运及犬尿氨酸单加氧酶（kynurenine⁃3⁃
［2］
料，双酚类物质被大量生产和广泛应用 。其中，双 monooxygenase，KMO）的表达，观察 3⁃HK 在 BPF 所
酚A（bisphenol A，BPA）作为最典型的环境内分泌干 致抑郁样改变中的潜在作用，以期为BPF 相关抑郁
扰物之一，可引起生殖、神经、内分泌等多系统的损伤 的防治提供新靶点。
［5］
作用 ［3-4］ 。因此，BPA 被多国限用或禁用 。然而，
1 材料和方法
基于其巨大的经济价值，其替代物近年来被大量研
发、生产、使用，并不断扩散于环境中。其中，双酚F 1.1 材料
（bisphenol F，BPF）因其具有更好的耐溶剂性而被大 本研究中所用 C57BL/6J 小鼠饲养于南京医科
量用于食品包装、塑料管、牙科密封胶等产品中，已 大学 SPF 级的实验动物中心。12 h∶12 h 灯光/黑暗
成为 BPA 最主要的替代物之一 。值得注意的是， 循环，温度 18~22 ℃，湿度 30%~50%，自由摄食、饮
［6］
BPF近期被发现也具有引起精神性疾病以及显著的 水。本实验获得南京医科大学实验动物福利伦理
神经毒性作用，但其潜在机制仍不明确 ［7-8］ 。 委员会批准（伦理号 IACUC⁃1905020⁃1）。
3⁃羟基犬尿氨酸（3⁃hydroxy⁃kynurenine，3⁃HK） BPF、玉米油、二甲基亚矾（dimethyl sulfoxide，
作为犬尿氨酸（kynurenine，Kyn）代谢途径中兴奋性 DMSO）（Aldrich公司，美国）；TRIzol（AMBION 公司，
毒性代谢产物，在引起神经损伤、炎性等过程中发 美国）；384 孔板、透明封板膜（Thermo Fisher Scientific
［9］
挥重要作用 。有研究显示，Kyn 在抑郁患者体内 公司，美国）；异丙醇、氯仿、无水乙醇（上海国药集
TM
发生紊乱，外周 3⁃HK 可通过 L 型氨基酸转运体 1 团 化 学 试 剂 有 限 公 司）；DAPI Fluoromount ⁃ G 、
（L⁃type amino acid transporter 1，LAT⁃1）进入脑内 ［10］ 。 SYBR Green荧光染料（上海翊圣生物科技有限公司）；
而 3⁃HK 是否参与 BPF 引起的神经损伤，以及抑制 4%多聚甲醛固定液、免疫组化笔（合肥 Biosharp 公
3⁃HK转运是否发挥保护作用，目前未见报道。 司）；75%乙醇（山东利尔康医疗科技股份有限公
亮氨酸作为一种必需氨基酸，广泛存在于肉 司 ）；KMO 抑 制 剂 GSK180（MCE 公 司 ，美 国 ）；
类、豆类、乳制品及蔬菜水果等食物中，与其他氨基 Hoechst 染色液、DCFH⁃DA工作液、DEPC水（上海碧
酸共同参与维持机体正常的生理功能。既往研究 云天生物技术有限公司）；PBS（武汉 Servicebio 公
发现，抑郁症患者血浆中亮氨酸水平较健康人群显 司）；色氨酸（tryptophan，Trp）、5⁃羟色胺（5⁃hydroxy⁃
著降低，提示亮氨酸可能作为抑郁症的潜在生物标 tryptamine，5⁃HT）、Kyn、3⁃HK（Sigma公司，德国）；犬
志物 ［11］ 。此外，研究显示，亮氨酸与Kyn可通过同一 尿喹啉酸（kynurenic acid，KynA）、喹啉酸（quinolinic
转运体 LAT⁃1 进入大脑，两者在跨血脑屏障时存在 acid，QA）、烟酸（nicotinic acid，NA）、烟酰胺（nicotin⁃
竞争性抑制关系 ［12］ 。据此推测亮氨酸可能通过竞 amide，NAM）（上海源叶生物科技有限公司）。