Page 62 - 南京医科大学自然版

第46卷第8期
·1168 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年8月

除BTB和CNC同源性1（BTB domain and CNC homo⁃ 饰是对 RNA 分子腺嘌呤第 6 位氮原子进行的可逆
log 1，BACH1）对 SLC7A11 的下调作用促进肿瘤生 甲基化修饰，该过程由甲基转移酶、去甲基酶和
长，还可以诱导BACH1依赖的肿瘤转移。由于不同 m6A结合蛋白 3 种酶参与 ［34］ 。去甲基酶脂肪质量
p53突变体的获得性功能（gain⁃of⁃function，GOF）机制 和 肥 胖 相 关 蛋 白（fat mass and obesity⁃associated
尚未完全阐明，所以仍不清楚不同 p53 突变体对于 protein，FTO）通过诱导GPX4和SLC7A11的表达，保
［26］
CRC铁死亡的发生是否总是表现为抑制作用 。 护 CRC 细胞免受铁死亡。基于该原理研发的新型
2.2 表观遗传学修饰 FTO 抑制剂莫匹罗星与传统铁死亡诱导剂 Erastin
表观遗传学修饰能在不改变 DNA 序列的情况 或RSL3联用可有效增强抗肿瘤效果 。
［35］
下调控基因表达，常见的调控形式包括 DNA 甲基 2.3 肿瘤免疫微环境
化、组蛋白修饰、非编码RNA及RNA修饰。DNA甲 肿瘤免疫微环境（tumor immune microenviron⁃
基化是指在DNA中的胞嘧啶残基上添加甲基，这一 ment，TIME）是指肿瘤细胞生存的复杂生态系统，不
过程由 DNA 甲基转移酶（DNA methylation，DNMT） 仅包含恶性增殖的肿瘤细胞，还包括包括免疫细

介导。在 CRC 细胞系观察到 Runt 相关转录因子 3 胞、癌相关成纤维细胞（cancer⁃associated fibroblast，
（runtrelated transcription factor 3，RUNX3）常因为启 CAF）、炎症细胞和细胞外基质。考虑到铁死亡靶向
动子广泛高甲基化而表达丢失，而用去甲基化剂可 治疗肿瘤的同时也会对正常免疫细胞群产生不良
以恢复 RUNX3 表达 ［27］ 。胆囊癌模型证实，经 DNA 反应，探索肿瘤微环境中免疫细胞对铁死亡的敏感
甲基化修饰后的RUNX3靶向抑制 SLC7A11进而促 性至关重要。
进肿瘤的进展 ［28］ 。组蛋白修饰的其中一种重要形 目前对于TIME 的研究主要集中在肿瘤周围浸
式是组蛋白甲基化，主要涉及 H3 或 H4 组蛋白 N 端 润的免疫细胞上。在诸多免疫细胞中，以 CD8 T 细
+
赖氨酸（K）或精氨酸（R）残基的修饰。淋巴细胞特 胞及肿瘤相关巨噬细胞（tumor⁃associated macro⁃
异性解旋（lymphoid⁃specific helicase，LSH）能招募组 phages，TAM）的功能状态对免疫治疗疗效最为重
蛋白修饰复合物至细胞色素P450家族24亚家族A成 要。干扰素⁃γ（interferon⁃γ，IFN⁃γ）是免疫介导的铁
员1（cytochrome P450 family 24 subfamily A member 1， 死亡通路中的关键细胞因子，活化的 CD8 T 细胞释
+
CYP24A1）启动子区并对组蛋白H3第4位赖氨酸三甲 放的IFN⁃γ通过JAK/STAT1信号通路抑制System Xc⁃
基化（histone H3 lysine 4 trimethylation，H3K4me3）修 的表达进而激活肿瘤铁死亡 ［36］ 。此外，IFN⁃γ联合
饰增加其转录水平。CYP24A1 是一种维生素 D 代 AA可通过ASCL4依赖的脂质代谢途径诱导免疫原
谢酶，通过抑制细胞内钙超载，减少 ROS 生成和脂 性肿瘤铁死亡 ［37］ 。TAM 在不同细胞因子的刺激下
质过氧化达到降低铁死亡敏感性的效果 ［29］ 。非编 基于 M1 和 M2 两种不同的细胞极化，对铁死亡发
码 RNA 包括微小核糖核酸（microRNA，miRNA）、长 挥双相调控作用。M1 TAM 不仅可通过细胞接触
链非编码 RNA（long non⁃coding RNA，lncRNA）和环 依赖性信号激活 CD8 T 细胞间接激活铁死亡，还能
+
状 RNA（circular RNA，circRNA）。miRNA 通过靶向 够提供过氧化物来加速 Fenton 反应直接激活铁死
结合 mRNA 抑制其翻译或促进其降解，lncRNA 和 亡 ［38-39］ 。相反，M2 TAM能降低多种趋化因子表达抑
+
circRNA 则作为竞争性内源RNA（competitive endog⁃ 制 CD8 T 淋巴细胞的募集和活化 ［40］ 。令人惊讶的
enous RNA，ceRNA）调控miRNA 在癌症进展中的作 是，两种 TAM 自身对于铁死亡敏感性差异同样巨
用。miR⁃148a 可直接促进 SLC7A11 转录增加 CRC 大。一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，
对铁死亡的敏感性 ［30］ 。相反，miR⁃545抑制TF促进 iNOS）高表达的 M1 TAM 产生能清除脂质自由基的
CRC细胞的存活 ［31］ 。LINC00239的异常高表达预示 NO·对铁死亡免疫，而缺乏 iNOS 的 M2 TAM 则对
着 CRC 患者生存期缩短和预后不良，LINC00239 可 GPX4 抑制剂 RSL3 诱导的铁死亡敏感 ［41］ 。鉴于 M2

通过与Kelch 样ECH相关蛋白1（kelch⁃like ECH⁃as⁃ TAM在肿瘤微环境中占据主导因素，促使M2向M1
sociated protein 1，Keap1）结合稳定 Nrf2，抑制铁死 极化可能是一种潜在的抗肿瘤治疗策略。
亡的发生 ［32］ 。CircCOL5A1 能与 miR⁃1287⁃5p 结合
3 铁死亡与CRC预防
上调 SLC7A11 的表达参与 CRC 铁死亡的抑制 ［33］ 。
作为mRNA 中最普遍、最丰富且最保守的内部化学 3.1 一级预防
修饰，N6⁃甲基腺嘌呤（N6⁃methyladenosine，m6A）修 一级预防亦称为病因预防，是在疾病尚未发生