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第46卷第8期                  张靖宇，翁子睿，邓雪婷，等. 铁死亡在结直肠癌三级预防的应用［J］.
                  2026年8月                  南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（8）：1165-1174，1210                    ·1171 ·


                FAM98A 是一种参与细胞增殖和迁移的微管相关蛋                         transition，EMT）和激活铁死亡干扰 KRAS 突变型
                白，FAM98A通过促进应激颗粒中System Xc⁃的翻译                    CRC生长与转移。值得一提的是，各种中药通过精
                来抑制CRC细胞铁死亡并介导5⁃Fu耐药性的产生，                         细比例的搭配可起到化零为整的效果。由十一种
                而二甲双胍则可逆转这种耐药性                ［69］ 。就罹患肥胖         草药组成的汤剂健脾解毒汤通过 System Xc⁃/GSH/
                型糖尿病的CRC患者而言，二甲双胍或许兼备降糖、                          GPX4 轴诱导铁死亡并逆转 CRC 细胞对 5⁃FU 耐
                减肥以及逆转化疗耐药“一石三鸟”之效。最新研究                           药 ［78］ 。由 7 种中药组成的半夏泻心汤通过靶向
                发现，线粒体DHODH 参与介导CRC 细胞对5⁃Fu耐                      PI3K/AKT/mTOR 信号通路促进铁蛋白自噬，导致
                药。5⁃Fu耐药CRC细胞中的DHODH会从线粒体内                        CRC细胞内铁积累和ROS生成增加，最终诱导铁死
                膜向胞质转移，这种重分布会增加细胞内嘧啶池，通                           亡 ［79］ 。中西医相结合模式可以通过治疗层面的取
                过分子竞争削弱5⁃FU的疗效。此外，细胞内PUFA的                        长补短来帮助终末期患者实现更好的带瘤生存，但
                积累、高ROS负荷以及线粒体DHODH防御系统的受                         未来对于中草药有效成分的认定及潜在的副作用
                损，使得5⁃Fu耐药CRC细胞更易发生铁死亡。靶向                         仍需更深入的探索。
                                                         ［70］
                DHODH以调节嘧啶代谢可显著增强化疗敏感性 。
                                                                  4  总 结
                    以程序性死亡受体 1（programmed cell death1，
                                                                      作为一种铁依赖的新型调控性细胞死亡方式，
                PD⁃ 1）/程序性死亡受体⁃配体 1（programmed cell
                death⁃ligand 1，PD⁃L1）抑制剂为代表的免疫点检查                 铁死亡为 CRC 的防治提供了贯穿全周期的新视
                抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）与铁死亡          角。铁死亡既能够通过铁过载和ROS积累诱导，也
                诱导剂联合使用拥有巨大潜力，然而由于缺乏细胞                            可通过GPX4通路、FSP1⁃CoQ10通路、GCH1⁃BH4通
                或组织特异性，传统铁死亡诱导剂在杀伤癌细胞的                            路和DHOOH⁃CoQ10通路抑制。深入研究铁死亡调
                同时也会造成免疫细胞的意外死亡。体外药理筛                             控机制及其对CRC疾病演进的影响，能为CRC的三
                选证实，CD8 T 细胞对多种 GPX4 抑制剂的敏感性                      级预防提供新型防治手段及理论依据。在第一级
                           +
                均高于 CRC 细胞 MC38      ［71］ 。TIME 中的脂肪酸以            预防中，通过简便易行的饮食结构调整和生活方
                CD36 依赖的方式诱导 CD8 T 细胞发生铁死亡，敲                      式干预可从源头调控肠道上皮细胞铁死亡敏感性
                                        +
                除 CD36 的 CD8 T 细胞与 ICI 联合使用能取得更好                  并延缓癌前病变。在第二级预防中，我们提出了
                              +
                                                                  ctDNA、铁死亡相关基因及 miRNA 等新型生物标志
                的抗肿瘤效果      ［72］ 。此外，研究团队鉴定出一种特异
                                                                  物有助于提高CRC早诊率。在第三级预防中，从铁
                性铁死亡诱导剂N6F11。通过诱导癌细胞而非免疫
                                                                  死亡角度分析了造成 CRC 患者肿瘤产生耐药性的
                细胞中GPX4的选择性降解，N6F11联合PD⁃L1抑制
                                                                  原因。考虑到传统铁死亡诱导剂的非选择性带来
                剂在由 KRAS/TP53 突变驱动的基因工程胰腺癌小
                                                                  的负面效果，研究能精准靶向病灶的新型分子药物
                鼠模型中展现出良好的抗瘤效果                ［73］ 。一些新型研
                                                                  是未来工作中心。同时，以往被忽略的中药对于逆
                发的促铁死亡纳米粒子如 ZVI⁃NP、MNV@DHA 和
                                                                  转 CRC 耐药性及个性化治疗有着巨大应用前景。
                m@Au⁃D/BNCs 能被 TAM 特异性的识别和摄取，促
                                                                  然而，由于技术、成本及未知不良反应等多因素限
                进TAM由M2向M1重编程          ［39，74-75］ 。尽管参与了促癌
                                                                  制，目前对于铁死亡分子筛查、药物开发仍停留在
                过程，Fn代谢产物能重新激活CD8 T细胞改善免疫
                                               +
                                                                  理论水平，未来更多的研究方向应更多着眼于临床
                治疗效果，为不能从 ICI 治疗获益的 CRC 患者提供
                                                                  转化价值、药理药效研究及技术成本控制等核心问
                更多选择 。
                        ［76］
                                                                  题。总体而言，铁死亡研究正在从基础机制探索迈
                    中药因作用相对柔和、不良反应少和经济负担
                                                                  向临床转化关键阶段，将铁死亡与CRC三级预防体
                低而被广泛用于增强终末期癌症患者免疫力和减
                                                                  系的深度融合有望开辟从“被动治疗复发”向“主动
                轻放化疗不良反应，利用中药活性成分诱导特定基
                                                                  防控进展”转变的肿瘤管理新模式。
                因突变癌细胞铁死亡或将成为CRC个性化治疗的一
                                                                      利益冲突声明：
                部分。传统中药荜茇的有效成分荜茇酰通过产生过
                                                                      本研究不存在任何利益冲突。
                量 ROS 和诱导 GSH 耗竭部分恢复突变型 p53 的功                        Conflict of Interests：
                能，最终抑制CRC生长并增强化疗敏感性                  ［77］ 。从姜         The authors declare no conflict of interests.
                黄中分离出的活性物质β⁃榄香烯与西妥昔单抗联合应                              作者贡献声明：
                用通过抑制上皮⁃间质转化（epithelial⁃mesenchymal                   张靖宇负责综述初稿的选题、框架和内容撰写。翁子睿
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