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第46卷第8期 张靖宇，翁子睿，邓雪婷，等. 铁死亡在结直肠癌三级预防的应用［J］.
2026年8月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（8）：1165-1174，1210 ·1167 ·

不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）的 protein，FSP1）是一种定位于细胞膜的黄素蛋白氧化
磷脂（phospholipid，PL）。花生四烯酸（arachidonic 还原酶，其能够将 CoQ10 还原为 CoQ10H2，后者可
acid，AA）和肾上腺酸（adrenic acid，AdA）是诱导铁 捕捉并中和脂质自由基从而抑制铁死亡的发生 ［16］ 。
死亡所需 PUFA 的主要贡献者。在铁死亡过程中， 二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，
以AdA和AA为代表的PUFA由脂酰辅酶A合成酶4 DHODH）是定位在线粒体内膜的黄素依赖酶。作
（acyl⁃CoA synthetase 4，ACSL4）活化，随后在与内 为嘧啶从头合成途径的限速酶，DHODH 能够在催
质网相关的氧化中心形成 AdA⁃CoA 和 AA⁃CoA 衍 化二氢乳清酸（dihydroorotic acid，DHO）氧化为为
生物 ［11］ 。接着，AdA⁃CoA 和 AA⁃CoA 由溶血磷脂酰 乳 清 酸（orotic acid，OA）的同时将 CoQ10 还原成
基转移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3， COQ10H2，从而抑制线粒体内脂质过氧化和铁死

LPCAT3）整合到 PL 中，从而生成 PUFA⁃PL ［12］ 。最 亡 ［17］ 。GTP 环化水解酶 1（GTP cyclohydrolase 1，
后，这些PUFA⁃PL会在脂氧合酶（arachidonate lipox⁃ GCH1）是四氢生物喋呤（tetrahydrobiopterin，BH4）
ygenase，ALOX）诱发的酶促反应或自发的非酶自由 合成的限速酶。BH4 是一种重要的脂溶性抗氧化
基链式反应产生大量的脂质氢过氧化物（L⁃OOH）， 剂，能够直接抑制脂质过氧化。另一方面，GCH1
［13］
进而引发铁死亡 。 还能重塑质膜微环境，促进CoQ10的生成来抑制铁
［18］
1.3 氨基酸代谢 死亡 。
氨基酸代谢通过调节多个脂质抗氧化系统而
2 CRC中铁死亡的调控
调节铁死亡，其中以半胱氨酸代谢与铁死亡最为密
切。胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白系统（cystine/glu⁃ 2.1基因突变
tamate antiporter system，System Xc⁃）是由溶质载体 CRC 的发生发展是一个多步骤、多阶段及多基
家 族 7 成 员 11（solute carrier family 7 member 11， 因参与的演变过程，绝大部分散发性CRC的演变都
SLC7A11）和溶质载体家族 3 成员 2（solute carrier 遵守由Vogelstein等 ［19］ 提出的腺瘤⁃癌序列模型。该
family 3 member 2，SLC3A2）组成转运蛋白复合体， 模型认为从腺瘤到癌的演变过程长达 10~15 年，其
它通过将谷氨酸排出细胞外从而摄取胱氨酸，胱氨 中原癌基因 KRAS 的激活以及抑癌基因 APC 及 P53
酸进入胞内迅速被还原成半胱氨酸。这些半胱氨 的失活被认为是 CRC 发生的核心事件。APC 蛋白
酸不仅参加谷胱甘肽（glutathione，GSH）的合成，也 缺失可导致Wnt/β⁃catenin信号通路中β⁃catenin在细
可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mamma⁃ 胞质中大量积聚并转移到细胞核中与淋巴增强因子
lian/mechanistic target of rapamycin complex 1， （lymphoid enhancer factor，LEF）/T 细胞因子（T⁃cell
mTORC1），并通过 Rag⁃mTORC1⁃4EBP 轴促进谷胱 factor，TCF）转录因子家族结合，促进下游靶基因的
甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4，GPX4） 转录，引起结直肠上皮细胞过度增殖并向腺瘤发
的合成 ［14］ 。GPX4 通过将 GSH 转化为氧化型 GSH 展 ［20］ 。对胃癌细胞的研究表明，β⁃catenin/TCF4 转
（GSSG）从而将细胞内有害的脂质氢过氧化合物（L⁃ 录复合物可通过增强GPX4转录活性抑制胃癌细胞
OOH）转化为无害的脂质醇（L⁃OH），保护细胞免受 铁死亡的发生 ［21］ 。KRAS突变会持续丝裂原活化蛋
脂质过氧化引起的铁死亡。此外，GPX4 的合成还 白激酶（mitogen⁃activated protein kinase，MAPK）和
受甲羟戊酸通路（mevalonate，MVA）的影响。硒代 磷脂酰肌醇3⁃激酶（phosphoinositide 3⁃kinase，PI3K）
半胱氨酸（selenocysteine，Sec）需在硒代半胱氨酸转 级联信号通路促进早期腺瘤中期腺瘤的转变。由
运RNA（selenocysteine transfer RNA，Sec⁃tRNA）的作 于不受上游信号的调控，KRAS 突变型 CRC 患者不
用下整合至 GPX4 中，而 Sec⁃tRNA 的成熟依赖于 能从抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor

MVA通路关键代谢产物异戊烯基焦磷酸（isopentenyl receptor，EGFR）药物中获益 ［22］ 。KRAS 突变可增加
pyrophosphate，IPP）参与的异戊烯基化修饰过程 。 核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2⁃like 2，
［15］
1.4 辅酶 Q10（coenzyme Q10，CoQ10）相关抗氧化 Nrf2）的转录进而促进多种抗氧化蛋白表达及增强
通路 ROS 解毒作用 ［23-24］ 。p53 突变多发生在 CpG 岛二核
机体还存在一些不依赖GPX4的抗氧化通路，它 苷酸热点处并促进腺瘤转为腺癌的最终过程。80%
们通过调控线粒体内外CoQ10的再生来抑制铁死亡 的 p53 基因突变表现为错义突变，最常产生的热点
的发生。铁死亡抑制蛋白 1（ferroptosis suppressor 蛋白为p53⁃R175H ［25］ 。p53⁃R175H不仅可以通过解