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第46卷第9期 王振涛，张凯妮，苏东明. 脂滴⁃线粒体接触点在肝脏代谢障碍与缺血再灌注损伤中的研究进展［J］.
2026年9月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（9）：1383-1397 ·1387 ·
alcoholic steatohepatitis，NASH）进展过程中，受损线 “缺血损伤”，而是由缺血期能量耗竭与再灌注期氧
粒体清除不足会触发 NOD 样受体热蛋白结构域相 化应激、炎症反应和线粒体崩溃共同构成的连续损
关蛋白 3（NOD⁃like receptor thermal protein domain 伤过程。线粒体在这一过程中居于中心位置：缺血阶
associated protein 3，NLRP3）的持续激活，提示线粒 段 氧 化 磷 酸 化 受 阻 、三 磷 酸 腺 苷（adenosine
体质量控制失败是炎症慢性化的重要基础 ［22］ 。从 triphosphate，ATP）快速下降，代谢底物利用方式被迫
脂滴⁃线粒体接触点的角度看，这意味着一旦接触点 改变；再灌注后大量氧进入受损线粒体，诱发ROS爆
不能有效完成脂肪酸转运与线粒体稳态维持，其后 发、线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability
果不仅是代谢效率下降，更会通过线粒体 ROS transition pore，mPTP）开放、膜电位丧失以及细胞死
（mitochondrial ROS，mtROS）、mtDNA 释放和炎性小 亡信号级联放大 ［19，27-29］ 。从这一点出发，脂滴⁃线
体活化，将代谢应激转化为持续性的肝脏炎症。 粒体接触点值得特别关注，因为它恰好位于“脂质
在炎症持续存在的背景下，脂滴⁃线粒体接触点 动员⁃线粒体底物利用⁃氧化还原稳态”三者交汇
异常还可能进一步参与肝纤维化的进程。Luo等 ［23］ 处，理论上可决定肝细胞在缺血应激下是进入代
报道，干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon 谢缓冲，还是在再灌注后转向脂毒性发生和线粒体
genes，STING）在 NAFLD 患者肝组织及高脂饮食小 失控（图2）。
鼠中表达升高，且巨噬细胞来源的STING 可促进肝 3.1 缺血期的代谢适应
［24］
脏炎症和纤维化；Wang等 进一步发现，单核来源巨 在缺血阶段，肝细胞面临的最直接压力是氧供
噬细胞中STING表达与NAFLD患者肝脏炎症和纤维 应中断所致的氧化代谢停滞。此时脂肪酸β⁃氧化受
［25］
化程度相关。更值得注意的是，Arumugam等 证明， 限，细胞若继续大量释放游离脂肪酸，反而可能加
mtDNA 及STING信号对肝星状细胞活化是必需的， 重膜系统损伤和线粒体应激。因此，从病理生理角
提示线粒体损伤信号不仅驱动炎症，还可直接参与 度推测，脂滴在缺血早期并不仅是“脂肪堆积”的形
纤维化效应细胞的重编程。这些证据虽然并非都 态学表现，更可能作为一类暂时性的脂质缓冲库，
直接定位于脂滴⁃线粒体接触位点，但从机制上高度 将潜在有毒的游离脂肪酸重新酯化并封存，从而降
支持这样一个逻辑：当脂滴⁃线粒体接触点失去对脂 低其对线粒体和细胞膜的直接冲击。尽管目前针
质流向和线粒体稳态的协调能力时，肝细胞便更容 对 HIRI 中脂滴锚定线粒体（lipid droplet⁃anchored
易从单纯脂肪储存状态转向“脂毒性⁃炎症⁃纤维化” mitochondria，LDAM）原位动态变化的直接研究仍有
的级联反应。换言之，该接触点异常很可能是连接 限，但与之相符的间接证据已逐渐增多。Gupta
肝细胞代谢失衡与肝脏微环境重塑的重要桥梁。 等 ［30］ 在 HIRI 模 型 中 发 现 ，胰 高 血 糖 素 样 肽 ⁃ 1
值得指出的是，PLIN5 及相关接触点分子在肝 （glucagon⁃like peptide⁃1，GLP⁃1）受体激动剂exendin⁃4
脏代谢损伤中的作用与疾病发展阶段密切相关。 可显著减轻正常和脂肪样变肝脏细胞的坏死与
一些研究提示，PLIN5 缺失可改善高脂饮食相关的 凋亡，且在脂肪肝中保护更明显；其保护作用伴
脂肪变性和纤维化。但也有研究表明，PLIN5 过表 随着脂滴裂变增加以及脂滴包被蛋白和激素敏感
达可减轻 NASH 模型中的脂质过氧化和铁死亡，进 性脂酶磷酸化增强，提示脂滴重塑和脂解程序参
而抑制炎症和纤维化进展 ［17-18，26］ 。这类看似矛盾的 与了缺血应激下的肝细胞保护。与此同时，Nativ
结果恰恰说明，脂滴⁃线粒体接触点并非单向促进疾 等 ［31］ 利 用 大 泡 性 脂 肪 变 性 肝 细 胞 缺 氧/复 氧
病进展或单向实施保护，而更可能在疾病不同阶段承 （hypoxia/reoxygenation，H/R）模型证明，脂肪变性肝
担不同功能：在早期偏向维持脂质封存和代谢缓冲， 细胞对 H/R 的敏感性显著升高，而“去脂化”处理可
在中后期则可能因持续重塑而维持病理状态。因而， 降低细胞内 ROS 水平、同时提高 ATP 水平，并显著
未来对该接触点的研究不应仅停留在“接触增多或减 改善细胞存活。这些结果共同提示：缺血期及复氧
少”的静态描述上，而应进一步区分其在脂滴扩增、脂 早期，脂滴的数量、形态及其与线粒体的代谢耦联
肪酸氧化、氧化应激和炎症反应中的阶段性功能。 状态，可能并非单纯伴随现象，而是影响细胞是否
跨过损伤阈值的重要因素。
3 脂滴⁃线粒体接触点在HIRI中的作用
3.2 再灌注期的脂滴⁃线粒体结合点失衡
HIRI是肝移植、肝切除及失血性休克后肝功能 真正决定 HIRI 严重程度的往往是再灌注阶
障碍的重要病理基础。其本质并非单一时间点的 段。再灌注后，大量氧重新进入受损肝细胞，原本
