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第41卷第1期 郑荣芳，刘         伟，张芸中，等. 苦参碱调控Wnt/β⁃catenin途径抑制宫颈癌细胞系Caski细胞侵袭迁移［J］.
                  2021年1月                     南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（01）：035-040                       · 39  ·


                宫颈癌抗癌作用的研究报道较少，本研究选取人宫                            lipoprotein receptor related protein，LRP5/6）结合后，
                颈癌细胞系 Caski 细胞为对象进行研究，发现随着                        即触发细胞内的信号转导：细胞内蛋白散乱蛋白
                浓度的升高，苦参碱对 Caski 细胞的增殖抑制作用                       （dishevelled，Dsh）被活化，继而活化的 Dsh 与 Axin
                显著升高，与空白对照组相比，差异具有统计学意                            及 Frat1 相结合，后两者与 GSK⁃3β和 APC 形成复合
                义，在相同浓度下随着时间的增加，苦参碱对 Caski                        物 ，T 细 胞 淋 巴 瘤 的 原 癌 基 因 1（frequently rear⁃
                细胞的增殖抑制作用显著升高，提示苦参碱对Caski                         ranged in advanced T cell lymphomas⁃1，FRAT1）介导
                细胞的增殖抑制作用也具有剂量、时间依赖性。                             GSK⁃3β从Axin上脱离，不能磷酸化β⁃catenin。本研
                    肿瘤发生侵袭迁移是恶化的标志，抑制肿瘤的                          究发现苦参碱可诱导 Caski 细胞内 GSK⁃3β mRNA
                侵袭迁移可以有效降低病死率               ［20］ 。本研究发现苦          的表达，与空白对照组相比，随着苦参碱浓度的升
                参碱可有效抑制 Caski 细胞的侵袭迁移，并表现出                        高，药物处理组 GSK⁃3β mRNA 表达越来越多。随

                一定的剂量依赖性。近年来研究发现，Wnt/β⁃                           着 Caski 细胞内 GSK⁃3β表达量的增多，其与更多的
                catenin 通路与多种肿瘤的侵袭迁移相关，该通路可                       β⁃catenin结合，打破胞内β⁃catenin磷酸化平衡反应，
                影响肿瘤胞外基质的降解、血管生成以及细胞迁移                            使更多β⁃catenin 磷酸化降解，正如本研究所显示随
                黏附，本研究发现苦参碱可以抑制 Caski 细胞分泌                        着苦参碱处理浓度的增高，Caski细胞内β⁃catenin含
                MMP⁃9、VEGF，MMP⁃9 具有降解胞外基质，促进细                     量减少，p⁃β⁃catenin 含量增多。大量β⁃catenin 被苦
                胞侵袭的作用。VEGF 通过诱导血管内皮细胞增                           参碱诱导降解，导致β⁃catenin 在细胞内积累受阻，
                殖、迁移促进肿瘤血管生成，为肿瘤细胞的迁移提                            抑制β⁃catenin 转移到细胞核与转录因子 TCF 相结
                供通道   ［21- 22］ ，大量研究表明基质金属蛋白酶家族                   合，在其他因子的辅助下协同激活靶基因如VEGF、
               （matrix metalloproteinase，MMP）作为肿瘤侵袭转移的            MMP等侵袭迁移相关因子的表达。
                促进因子与 Wnt/β⁃catenin 信号通路密切相关            ［23- 24］ 。    综上，苦参碱可通过抑制 Caski 细胞 Wnt/β⁃
                                                                  catenin 通路中 Wnt2B mRNA 表达以及β⁃catenin 蛋
                MMP 作为 Wnt 信号通路下游的直接靶点，β⁃catenin
                                                                  白含量，降低Caski细胞MMP⁃9、VEGF的分泌，进而
                与膜型基质金属酶⁃1（membrane type 1 matrix metal⁃
                loproteinases，MT1⁃MMP）的共同作用可促进细胞的                 抑制Caski细胞的侵袭迁移。
                迁移、侵袭和转移        ［25］ ，Zhang 等 ［26］ 发现 VEGF 启动子   ［参考文献］
                上游具有 Wnt 信号通路调节序列，Wnt 信号通路可                      ［1］ 张    琰，金    华，王适之. 长链非编码RNA在宫颈癌中
                明显上调 VEGF 的表达，故本研究推测苦参碱抑制                              的研究进展［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），
                Caski 细胞侵袭迁移通过抑制经典的 Wnt/β⁃catenin                      2019，39（2）：306-312
                信号通路实现。Wnt2B 是 Wnt 信号通路的胞外信                      ［2］ 陆佳伟，张文波，蒋鹏程. 长链非编码 RNA 与 Wnt/β⁃
                号，与Wnt受体结合后可激活该通路，本研究发现苦                               catenin通路相互作用在消化道肿瘤中的研究进展［J］.
                参碱可抑制 Caski 细胞 Wnt2B mRNA 的表达，因此，                      实用医学杂志，2019，35（23）：3698-3703
                                                                 ［3］ 王香青，马振军，包洪云，等. microRNA⁃145 在宫颈癌
                苦参碱可能首先通过抑制 Wnt2B 分泌使 Caski 细胞
                                                                       中的表达及其对 Wnt/β⁃catenin 信号通路的抑制作用
                Wnt信号通路整体处于低活性状态。研究显示Wnt
                                                                      ［J］. 中国肿瘤临床，2019，46（3）：117-121
                信号通路的调节关键在于β⁃catenin 的稳定，当β⁃
                                                                 ［4］ XIAO Y，WEIHONG Z，XIN Y，et al. miR⁃375 affects the
                catenin 水平低下时，Wnt 通路关闭，反之，Wnt 通路                       proliferation，invasion，and apoptosis of HPV16 ⁃ positive
                开启  ［27］ ；而维持β⁃catenin 稳定的关键蛋白是 GSK⁃                   human cervical cancer cells by targeting IGF⁃1R［J］. Int J

                3β，在没有 Wnt 信号刺激的情况下，胞质内的 GSK⁃                          Gynecol Cancer，2016，26（5）：851-858
                3β能与其他蛋白例如结肠腺瘤性息肉病（adenoma⁃                      ［5］ 文丽芳，丁      洁. 5⁃氟尿嘧啶在HPV阳性宫颈癌细胞凋
                tous polyposis coli，APC）蛋白、轴蛋白（axin）等以复                亡信号通路Wnt/β⁃catenin中的作用及与T淋巴细胞的
                合物的形式磷酸化β⁃catenin氨基末端Ser/Thr位点，                        相关性［J］. 免疫学杂志，2019，35（6）：526-531
                                                                 ［6］ WANG Y，WU M C，SHAM J S，et al. Different expression
                使β⁃catenin 泛素化降解，维持细胞内β⁃catenin 的低
                                                                       of hepatitis B surface antigen between hepatocellular car⁃
                水平状态。β⁃catenin 处于低水平状态，Wnt 通路关
                                                                       cinoma and its surrounding liver tissue，studied using a
                闭。在有 Wnt 信号刺激的情况下，由细胞分泌的
                                                                       tissue microarray［J］. J Pathol，2002，197（5）：610-616
                Wnt2B 蛋白与细胞表面受体卷曲同源物（frizzled，                   ［7］ 孙    洁，朴俊杰，秦云植，等. 丙戊酸通过 GSK3β/β⁃
                FZD）和低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（low density                       catenin信号轴抑制胃癌细胞的增殖和迁移［J］. 中国药
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