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第41卷第11期        李  杰，皇甫超男，丁 洁，等. 长非编码RNA ZEB2⁃AS1对肿瘤生物学行为的影响及分子机制
                 2021年11月               研究进展［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（11）：1702-1706                  ·1703 ·


                与发展的生物学过程         ［10-11］ 。因此，探索LncRNA作为          2.2  ZEB2⁃AS1与肿瘤迁移和侵袭
                人类肿瘤潜在的诊断和预后生物标志物非常重要。                                肿瘤转移是肿瘤相关死亡最主要的原因，肿瘤
                    基因 ZEB2 反义 RNA 1（ZEB2 antisense RNA 1，        细胞迁移和侵袭能力增强，可以使肿瘤细胞侵入血
                ZEB2 ⁃ AS1），也 被 称 为 ZEB2NAT、ZEB2 ⁃ AS 或           管或通过淋巴管发生远处转移。ZEB2⁃AS1 可以通
                ZEB2AS，长430 bp，位于人类染色体2q22.3上，具有                  过多种方式参与其中。在喉鳞状细胞癌中，Xu等                      ［17］
                4 个外显子。ZEB2⁃AS1 在肿瘤的发生和发展过程                       发现，与低表达ZEB2⁃AS1的患者相比，高表达ZEB2⁃
                中起着关键作用，本文对 ZEB2⁃AS1 在肿瘤中的作                       AS1的患者总体生存率明显更低。功能实验表明过
                用，包括其表达、生物学功能、调控机制和临床预后                           表达 ZEB2⁃AS1 会促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵
                进行总结综述。                                           袭。为了探索ZEB2⁃AS1调节喉鳞状细胞癌迁移和

                                                                  侵袭的机制，作者进行了生物信息学分析，发现miR⁃
                2  ZEB2⁃AS1对肿瘤生物学行为的影响
                                                                  6840⁃3p 可以与 ZEB2⁃AS1 和 PLXNB1 形成互补碱
                    越来越多的研究发现，LncRNA ZEB2⁃AS1在喉                   基。通过荧光素酶报告基因发现miR⁃6840⁃3p的过
                鳞状细胞癌、胰腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、胃癌、结                         表达或敲降 ZEB2⁃AS1 降低了 PLXNB1 野生型质粒
                直肠癌等多种肿瘤中表达增高。ZEB2⁃AS1在细胞核                        的荧光素酶强度，而在抑制 miR⁃6840⁃3p 的同时敲
                和细胞质中均有分布并发挥作用，并且通过影响下游                           降 ZEB2⁃AS1 则抑制了 PLXNB1 野生型质粒荧光素
                靶基因的表达或活性，广泛参与调节肿瘤的多种生物                           酶强度的降低。另外，PLXNB1 突变体质粒的荧光
                学行为，包括增殖、凋亡、迁移、侵袭、糖酵解等。                           素酶强度不会因为敲降或过表达ZEB2⁃AS1和miR⁃
                2.1  ZEB2⁃AS1与肿瘤增殖和凋亡                             6840⁃3p 而发生变化。以上研究表明，ZEB2⁃AS1 通
                    肿瘤细胞的无限增殖和凋亡减少是肿瘤的基                           过与 miR⁃6840⁃3p 相互结合从而抑制 miR⁃6840⁃3p
                                           ［12］
                本特征之一，导致肿瘤持续生长 。研究表明ZEB2⁃                         与 PLXNB1 mRNA 的结合，上调 PLXNB1 的表达，进
                AS1 可以促进肿瘤细胞增殖和抗凋亡。Wu 等                  ［13］ 研   而调节喉鳞状细胞癌的进程。研究发现，食管鳞状
                究发现，ZEB2⁃AS1 在膀胱癌中高表达，并且与肿瘤                       细胞癌中高表达的ZEB2⁃AS1可以促进肿瘤细胞的
                大小、淋巴结转移和TNM分期呈正相关。为了研究                           增殖、迁移和侵袭，并抑制细胞的凋亡。为了研究
                ZEB2⁃AS1在膀胱癌中的具体作用机制，作者通过生                        ZEB2⁃AS1在食管鳞状细胞癌中的具体作用机制，作
                物信息学分析预测ZEB2⁃AS1与miR⁃27b相互结合，                     者应用生物信息学网站 DIANA 预测 ZEB2⁃AS1 与
                并通过荧光素酶报告基因和 RIP 实验证实 ZEB2⁃                       miR⁃574⁃3p可能存在的结合位点，并通过荧光素酶
                AS1 靶向结合 miR⁃27b，从而抑制 miR⁃27b 的表达，                报告基因证实。此外，RNA pulldown 实验反向证实
                促进癌细胞的增殖与抗凋亡能力。Bcl⁃2 是肿瘤细                         了 miR⁃574⁃3p 可以有效结合 ZEB2⁃AS1。接着作者
                胞中的抗凋亡基因，在肿瘤细胞中普遍高表达                      ［14］ 。  又通过starBase 预测出HMGA2的3′⁃UTR 区域中存
                在结直肠癌中，Liu 等       ［15］ 发现高表达ZEB2⁃AS1的患           在1个miR⁃574⁃3p的结合位点。荧光素酶报告基因
                者的肿瘤分期更差、总体生存率相对较低。进一步                            显示，在食管鳞状细胞癌细胞中，过表达的miR⁃574
                研究发现，miR⁃143 包含 ZEB2⁃AS1 和 Bcl⁃2 的潜在              ⁃3p 抑制了 HMGA2 3′⁃UTR⁃WT 转染细胞中的荧光
                结合位点，并通过荧光素酶报告基因和拯救实验证                            素酶活性，同时 HMGA2 的 mRNA 水平和蛋白水平
                实 ZEB2⁃AS1 通过充当结直肠癌细胞中 miR⁃143 的                  表达受到了显著抑制。以上结果表明，HMGA2 是
                ceRNA 从而上调 Bcl⁃2 的表达，促进肿瘤细胞增殖。                    miR⁃574⁃3p的靶基因，ZEB2⁃AS1通过调节miR⁃574⁃
                Guan 等 ［16］ 研究发现，ZEB2⁃AS1 在急性髓细胞性白                3p/HMGA2 轴来促进食管鳞状细胞癌的增殖、迁移
                血病的组织和细胞中均高表达，使用在线数据库预                            和侵袭，这表明 ZEB2⁃AS1 在食管鳞状细胞癌的进
                测 miR⁃122⁃5p 与 ZEB2⁃AS1 或 PLK1 之间的靶向序             程中起着至关重要的作用 。
                                                                                         ［18］
                列，并通过双荧光素酶报告基因分析进行了验证。                                上皮间质转化（epithelial⁃mesenchymal transi⁃

                接着通过实验验证，发现ZEB2⁃AS1负调控miR⁃122⁃                    tion，EMT）是一种发育过程，可促进原本静止的上皮
                5p的表达，导致miR⁃122⁃5p靶基因PLK1的上调，从                    细胞的运动，使其具有迁移能力，EMT 在肿瘤转移

                而影响细胞的增殖和凋亡。这些研究表明 ZEB2⁃                          中起着非常重要的作用。研究表明，在肝细胞癌、
                AS1可以通过调控下游基因的表达从而对肿瘤生长                           胃癌、非小细胞肺癌等肿瘤中，高表达ZEB2⁃AS1的
                产生正向调控作用。                                         肿瘤细胞迁移和侵袭能力明显更强。进一步研究
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