Page 78 - 南京医科大学学报自然科学版

第41卷第12期
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学意义。AML患者主要以NPM1、FLT3⁃ITD、CEBPA
双突变、DNMT3A 及 TET2 突变为主，其中 NPM1、
CEBPA双突变在AML中的发生率明显高于MDS患
者，差异有统计学意义（P < 0.05）。MDS 患者基因
突变主要以 RUNX1、ASXL1、SF3B1 及 BCOR 为主，
发生率明显高于 AML 患者，差异均达统计学意义
（P < 0.05）。功能归类后显示，除 NPM1 突变外，正
常核型的 AML 患者主要为酪氨酸激酶受体基因突
变、转录因子突变及 DNA 甲基化调节基因突变；正
常核型MDS患者主要为转录因子突变、RNA剪接因
子突变及组蛋白修饰基因突变。其中，DNA甲基化
调节基因突变及酪氨酸激酶受体基因突变在 AML
中的发生率明显高于MDS患者，而组蛋白修饰基因
及 RNA 剪接因子突变在 MDS 中的发生率明显高于
AML，以上功能基因在两组患者间的分布差异均达
统计学意义（P < 0.05，表2）。
3 讨 论
截至目前，约半数的AML及MDS患者表现为正
常核型，此类患者在诊断、微小残留病灶（minimal
residual disease，MRD）监测、预后判定等方面往往缺
乏理论参考依据，为临床诊断和治疗选择带来困
惑。近年来，随着分子学研究的进展，越来越多的
基因事件被发现与正常核型相关并具有预后价值，
如 NPM1 及 FLT3⁃ITD 等突变，以上基因已被 WHO
作为AML 危险度分层的分子标志纳入了AML 的常
［5］
规诊疗指南 。然而，尽管 AML 患者有相同 NPM1
突变，其临床表现及预后仍有较大异质性，提示
［6］
AML患者存在多基因突变共存可能 。
国外学者在正常核型AML、MDS患者中综合检
测了16种髓系肿瘤基因，发现有85%的患者至少携
带 1 种基因突变，其中，ASXL1 和 TET2 在继发性
AML 患者中的突变率分别高达 48.5%和 30.3% 。
［8］
Lin 等 通过高通量 DNA 测序技术在 112 例原发
AML 患者中检测 260 种肿瘤基因，发现平均每个患
者发生 17.2 个基因突变。以正常核型为主的中危
组患者中，大多数患者显示为多基因突变共存。其
中，NPM1突变往往与FLT3、PTPN11、PRF8及SF3B1
突变共存，而 IDH2 则主要与 DNMT3A、JAK1⁃3、
AXSL1 和 U2AF1 突变共存，但与 TET2 突变互排 。
本研究综合检测了 51 种肿瘤基因突变，结果显示，
半数以上的原发 AML 及 MDS 患者同时存在≥ 3 个
基因突变。正常核型 AML 患者中以 NPM1、FLT3⁃
ITD及CEBPA突变为主，其他突变率>10%的基因为
南 京 医 科 大 学 学 报 2021年12月
表2 常见基因突变在AML及MDS组的分布差异比较
Table 2 Comparison of the distribution of gene mutations
in patients with AML and MDS ［n（%）］
AML MDS
基因突变 P值
（n=82） （n=20）
总基因突变 81（98.8）18（90.0） 0.097
突变数目分布 0.193
单基因突变 15（18.3）03（15.0） 0.985
双击因突变 23（28.0）04（20.0） 0.464
≥3个基因突变 43（52.4）11（55.0） 0.837
NPM1 29（35.4）02（10.0） 0.027
FLT3⁃ITD 21（25.6） 1（5.0） 0.088
CEBPA双突变 20（24.4） 0（0.0） 0.032
DNMT3A 16（19.5）02（10.0） 0.501
TET2 15（18.3） 1（5.0） 0.262
NRAS 11（13.4） 1（5.0） 0.509
RUNX1 09（11.0）07（35.0） 0.021
CSF3R 09（11.0） 0（0.0） 0.266
IDH1 8（9.8） 1（5.0） 0.816
IDH2 7（8.5） 0（0.0） 0.389
FLT3⁃TKD 6（7.3） 03（15.0） 0.518
PTPN11 5（6.1） 02（10.0） 0.900
JAK3 5（6.1） 0（0.0） 0.580
ASXL1 4（4.9） 05（25.0） 0.016
SF3B1 0（0.0） 03（15.0）<0.001
BCOR 0（0.0） 03（15.0）<0.001
基因功能分类
DNA甲基化的调节基因 33（40.2）03（15.0） 0.034
酪氨酸激酶受体基因 46（56.1）04（20.0） 0.004
转录调节基因 34（41.5）12（60.0） 0.135
RAS信号转导通路相关基因 12（14.6）04（20.0） 0.804
组蛋白修饰基因 7（8.5） 06（30.0） 0.027
RNA 剪切基因 4（4.9） 06（30.0） 0.003
DNMT3A、TET2、NRAS、RUNX1 及 CSF3R。MDS 患
［7］
者的主要突变基因与 AML 有很大不同，主要为
RUNX1、ASXL1、SF3B1、BCOR。参考相关研究，按
照基因功能进行归类分析 ［9-11］ ，发现 DNA 甲基化调
节基因及酪氨酸激酶受体基因突变在 AML 中的发
生率明显高于MDS患者，而组蛋白修饰基因及RNA
剪接因子突变在MDS中的发生率明显高于AML，差
异均较显著。以上研究说明，正常核型的髓系肿瘤
［8］
可能是多个不同功能基因突变不断叠加的结果，尽
管 MDS 具有高的 AML 转化风险，并被称为“白血病
前期”，但其基因表达谱与原发AML有很大不同，应
属2种不同类型的疾病实体。
DNA甲基化是最常见的表观遗传学事件，参与