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第41卷第4期 张舒纯，张        昕，李景云，等. NTN1调控ERK信号通路拮抗PCBs暴露致视网膜神经节细胞发育异常［J］.
                  2021年4月                     南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（04）：496-502                       ·501 ·


                                       ［8］
                网膜功能障碍和视力减退 。环境化学污染物对儿                            能发挥重要的调控作用。眼中NTN1主要在视杯中
                童眼健康危害日益受到重视，弱视儿童血铅水平显                            表达，其蛋白定位在胞外，功能域是“NTR”。文献表
                著高于视力正常儿童；母孕期暴露有机溶剂可导致                            明，在视觉系统中，NTN1在视网膜神经节细胞的轴
                子代视觉感知障碍         ［2，8-9］ 。究其原因：①0~6 岁是儿           突生长和靶区分支中起关键作用，NTN1可以影响视
                童视网膜发育和视功能形成的关键时期，②儿童对                            觉电路的形成，在功能性视觉系统发展的关键阶段以
                                                                                                        ［20］
                环境污染物较成人易感且对污染物耐受性差                      ［10-11］ 。  多种方式塑造突触前和突触后树突的形态 ；NTN1
                因此，探索环境污染物对儿童视网膜发育的影响和                            基因可通过介导视神经乳头，与视神经发育密切相
                                                                    ［7］
                机制，有助于阐明儿童眼病的发生机制，为儿童眼                            关 ；NTN1 基因缺失会造成视神经乳头发育不良，
                病的防治提供新思路。                                        细胞减少，视杯发育不全 。通过小干扰RNA 过表
                                                                                        ［6］
                    PCBs 作为一种常见的环境污染物，具有毒性                        达慢病毒感染 RGC⁃5 细胞使得 NTN1 沉默，结果发
                高、半挥发性、长期残留性等特点，并持续存在于土                           现视网膜神经节细胞的增殖能力受到抑制，细胞周
                壤、水体、空气及食物（肉类、鱼类、母乳）中。尽管                          期停滞于S期，这一结果与本课题组前期研究PCBs
                PCBs 已被禁止生产，但在环境中仍可以长期存在。                         对视网膜神经节细胞的损伤作用基本一致，提示
                在我国，PCBs的污染现状已不容忽视，大多数沿海地                         NTN1 作为一种神经轴突导向因子可能参与调控
                                                          ［12］
                区海水中的PCBs浓度均高于国际标准（30 ng/L） ；                     PCBs暴露导致视网膜神经节细胞的发育异常。
                长江入海口表层沉积物中 PCBs 的质量分数平均值                             已有研究报道 NTN1 对 MAPK 信号通路有影
                           ［13］                                   响，MAPK 通路有 4 种主要的分支路线：ERK、JNK、
                为 41.65 ng/L  。环境中的PCBs可以通过食物链蓄
                积在生物体中，且可以通过胎盘屏障导致子代暴                             p38/MAPK 和 ERK5。本研究组在前期实验中检测
                露，通过原型或其代谢产物发挥毒性作用。“米糠                            了 PCBs 暴露后 MAPK 明星通路的主要分子表达水
                油”事件导致新生儿眶周水肿、视力下降；美国也曾                           平，ERK 信号通路的差异结果一致性较好。ERK
                报道食用 PCBs 污染的密西根湖鱼导致儿童视觉识                         是 MAPK 信号通路中的一员，通过磷酸化多种底物
                别记忆功能受损       ［2，9］ 。更有研究显示，即使低水平的                蛋白来调节细胞多种生理过程，如细胞的生长、分
                PCBs 通过胎盘转移到胎儿也可能引起长期的神经                          裂、增殖、凋亡等。因此，本研究选择ERK信号通路
                系统损害    ［14-15］ 。本课题组前期研究结果亦证实，胚                  作为进一步研究的对象。NTN1可以通过调控ERK
                胎期斑马鱼暴露 PCBs 后导致斑马鱼幼鱼视网膜厚                         信号通路发挥生物学作用            ［21］ 。NTN1激活ERK信号
                度增加，细胞排列紊乱，细胞数量减少，且会导致幼                           通路减弱了缺氧⁃葡萄糖剥夺（OGD）诱导的细胞死
                年期斑马鱼视动反应行为异常               ［3-4］ ；PCBs 暴露会减      亡和神经元凋亡，保护神经元免受脑卒中诱导的细
                慢 RGC⁃5 的增殖和分裂，诱导 RGC⁃5 凋亡             ［16］ 。因    胞凋亡   ［22］ ；NTN1 还可以通过激活高糖处理的角膜
                此，深入研究胚胎期PCBs暴露与子代视网膜发育的                          上皮细胞中 ERK 和 EGFR 的磷酸化，调节糖尿病小
                机制研究已十分必要。                                        鼠神经纤维再生         ［23］ 。本研究发现，PCBs 暴露和
                    文献表明，醋酸铅可致大鼠脑组织中神经生                           NTN1 沉默可以降低 ERK 磷酸化水平，抑制细胞增
                长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）表达                        殖能力，使细胞周期停滞在 S 期，而 NTN1 过表达增
                异常  ［17］ 。低浓度甲醛可致大鼠肺和脑中 NGF 表达                    加了 PCBs 暴露后视网膜神经节细胞的磷酸化 ERK
                量显著上调，而高浓度甲醛作用下大鼠肺和脑中                             的表达，恢复了细胞增殖能力，使 S 期细胞比例减
                NGF表达量反而下降        ［18］ 。PCB处理的大鼠海马中紧              少，提示NTN1过表达可以缓解PCBs对视网膜发育
                密连接蛋白和 BDNF 减少         ［19］ ，提示化学污染物会导            的毒性作用。
                致神经生长因子表达异常。本研究结果亦表明，                                 本研究探讨了 NTN1 在 PCBs 暴露致视网膜神
                2.5 mg/L 以下浓度 PCBs 暴露后 NTN1 表达下调。                 经节细胞发育异常中的作用，但调控机制的研究尚
                NTN1作为Netrin 家族的一员，是最早发现的可溶性                      浅，仍需进一步在动物水平深入研究。
                神经导向因子之一，在神经系统的发育过程中为神                           ［参考文献］
                经元和轴突的靶向迁移提供信号。在神经系统发
                                                                 ［1］ BERGHUIS S，BOS A F，SAUER P J，et al. Developmen⁃
                育过程中，NTN1 可刺激神经元和神经轴突的生长
                                                                       tal neurotoxicity of persistent organic pollutants：an up⁃
                和定位，引导神经元和轴突到达靶体，对胚胎发育                                 date on childhood outcome［J］. Arch Toxicol，2015，89
                过程中细胞增殖、迁移、形态发生和血管新生等功                                （5）：687-709
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