Page 19 - 南京医科大学学报自然科学版

第41卷第5期 严婕妮，许馨予，李 欣，等. 滤泡细胞毒性T细胞在非肥胖糖尿病小鼠免疫损伤进程中的作用研究［J］.
2021年5月 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（05）：643-651 ·649 ·

A - +
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CXCR5 CD8 T cell CXCR5 CD8 T cell
10 5 Q5 Q6 10 5 Q5 Q6 8
0.11 3.33 0 0.47 *
6
10 4 10 4
GzmB(%) 4
10 3 10 3
2
2
2
10
10
GzmB Q8 95.7 Q8 98.6 0
Q7
Q7
0.90
0.90
+
10 1 10 1 CXCR5 CD8 T cell CXCR5 CD8 T cell
+
+
-
10 1 10 2 10 3 10 4 10 5 10 1 10 2 10 3 10 4 10 5
CD8
+
+
-
+
B CXCR5 CD8 T cell CXCR5 CD8 T cell
*
5 Q1 Q2 5 Q1 Q2 60
10 10
0 33.8 0 22.5
（ % ） 40
10 4 10 4
IFN⁃γ 20
10 3 10 3
IFN⁃γ 10 2 Q4 66.2 10 2 Q4 77.5
Q3
Q3
0
0
0
10 1 10 1 CXCR5 CD8 T cell CXCR5 CD8 T cell
+
-
+
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1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
CD8
分离10周组NOD小鼠的脾脏淋巴细胞，破膜后流式检测，P < 0.05（n=3）。
*
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图4 CXCR5 CD8 T细胞（即TFC）与CXCR5 CD8 T细胞释放的GzmB（A）及IFN⁃γ（B）水平
Figure 4 GzmB（A）and IFN⁃γ（B）levels released by CXCR5 CD8 T cells（TFC）and CXCR5 CD8 cell subsets
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chain null，huNSG）中，TFC 在脾脏和淋巴结中约占 发展为T1D的过程中维持着越来越高的比例，以及
10% ［19］ ，本研究结果与之相似，这一结果也证实了 持续性的浸润。Insel 等 ［25］ 拟建了一个 T1D 从疾病
TFC存在于NOD小鼠免疫器官内，并有可能参与了 前状态到发病的分期示意图，该示意图表示T1D受
自身免疫性糖尿病的进程。 遗传和环境风险的影响 ［26］ ，在尚未出现糖尿病症状
近年来，与 TFC 相关的慢性感染及肿瘤研究已 但血糖已经异常的情况下，β细胞自身抗原不断暴
经证实 TFC 行使的 3 大主要功能 ［15］ ：①发挥细胞毒 露导致自身抗体的数量不断增加。胰岛β细胞受到
作用，在 B 细胞卵泡中进行免疫监视以消除感染的 免疫攻击数量减少加之表位抗原与越来越多的抗
细胞和癌细胞，因此 TFC 可以协助滤泡辅助性 T 细 体相结合，导致血糖升高后持续的抗原刺激减少，
胞（follicular helper T cells，Tfh）清除艾滋病病毒（hu⁃ 从而导致由持续性抗原刺激产生的 TFC 的细胞比
man immunodeficiency virus，HIV） 、猿猴免疫缺陷 例下降，我们认为这一过程能够解释高血糖组NOD
［20］
病毒（Simian immunodeficiency virus，SIV）感染 ［21-22］ ； 小鼠无论在脾脏还是淋巴结中，TFC 的细胞比例均
②具有自我更新能力，能逆转细胞“耗竭”状态，面 降低这一现象。
对长时间的抗原暴露（例如在慢性病毒感染或某些 由于持续性的抗原暴露，抗原特异性 CD8 T 细
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癌症中）能够维持细胞免疫力 ［5，8］ ；③具有双向调节 胞逐渐失去增殖、分泌细胞因子的能力，PD⁃1、TIM⁃
自身抗原抗体反应的潜力 ［23-24］ 。为进一步印证具有 3、淋巴细胞激活基因 3（lymphocyte activation gene
细胞毒性作用的 TFC 参与了自身免疫糖尿病的自 3，LAG⁃3）、2B4（CD244）等抑制性受体的表达增加
然进程，检测了4、10、15、20、25周及Hi组NOD小鼠 预示着细胞进入“耗竭”状态 ［27-28］ 。Im 等 ［16］ 研究表
的 TFC 及 CXCR5 CD8 T 细胞亚群的比例。研究结 明，从 LMCV 感染小鼠体内分离出的 CXCR5 CD8 T
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果显示，无论在淋巴结还是在脾脏中，与 CXCR5 - 细胞（即 TFC）表达低水平的抑制性分子，且这种减
CD8 T细胞相比，TFC的细胞比例明显较低，并且在 弱的“耗竭”表型更有利于控制病毒感染。本研究
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发病前随着NOD小鼠周龄延长，TFC比例呈现逐渐 也对 TFC 及 CXCR5 CD8 T 细胞的脱颗粒标记物
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增高趋势，但是在 NOD 小鼠发生高血糖后，TFC 比 CD107a、KLRG1 及免疫抑制性分子 PD⁃1、TIM⁃3 的
例出现下降。这一结果提示 TFC 参与了 NOD 小鼠 表达量进行了分析。CD107a和KLRG1均是自然杀
的自然病程，并且在NOD小鼠免疫损伤不断加重且 伤（natural killer cell，NK）细胞和活化的 CD8 T 细胞
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