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第41卷第5期
·688 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2021年5月
是一种多结构域跨膜蛋白，其中金属蛋白酶结构域决 的分泌增多，提示哮喘中IL⁃13可能通过释放sCD23
［5］
定ADAM15具有水解膜结合分子的功能 。研究发 促进IgE合成 ［19］ 。结合本研究结果，IL⁃13促进支气
现，ADAM15与多种炎症密切相关，在类风湿性关节 管上皮细胞 ADAM15 表达，由此我们推测，IL⁃13 通
［6］
炎 、动脉粥样硬化 患者的组织样本中表达升 过上调支气管上皮细胞 ADAM15，ADAM15 进一步
［7］
高。本研究结果显示，ADAM15 在哮喘患者血清也 水解产生sCD23，使哮喘患者体内IgE水平升高。鉴
呈明显增加，且与总 IgE 水平成正相关，提示 AD⁃ 于 IgE 是诱导哮喘气道炎症级联反应，使炎症持续
AM15可能通过IgE介导的过敏机制，参与气道炎症 存在的核心因素 ［20］ ，因此ADAM15可能作为抑制哮
的形成和发展。 喘IgE上游合成过程的潜在靶点。
ADAM15在多种组织中广泛表达，有研究证实， 综上所述，本研究初步揭示 ADAM15 在哮喘中
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmoriary 的表达及潜在调控机制，同时发现哮喘患者ADAM15
disease，COPD）患者和 COPD 小鼠模型中肺组织 与总 IgE 明显相关。明确 ADAM15 在 IgE 合成中的
ADAM15明显增多 ［8-9］ 。本研究通过哮喘小鼠模型， 具体机制，以及ADAM15是否可能作为哮喘的潜在
进一步证实ADAM15主要表达于支气管上皮细胞， 治疗靶点，将成为我们下一步研究的目标。
且哮喘小鼠表达较对照组明显增多，提示哮喘患者
［参考文献］
ADAM15 主要来源于肺组织支气管上皮。研究发
［1］ HOGAN A D，BERNSTEIN J A. GINA updated 2019：
现，IL⁃1β、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）
landmark changes recommended for asthma management
［6］
⁃α等细胞因子可上调 ADAM15 表达 ，提示炎症中
［J］. Ann Allergy Asthma Immunol，2020，124（4）：311-
细胞因子可能是调控 ADAM15 表达的主要因素。
313
本实验中，分别用 Th2/Th1/Th17 炎症因子刺激支气
［2］ LUPINEK C，DERFLER K，LEE S，et al. Extracorporeal
管上皮细胞模拟哮喘气道炎症环境 ［10］ ，发现 IL⁃13 IgE immunoadsorption in allergic asthma：safety and effi⁃
可明显上调支气管上皮细胞 ADAM15 表达。本课 cacy［J］. EBio Medicine，2017，17：119-133
题组前期对IL⁃13刺激人原代支气管上皮细胞进行 ［3］ FERREIRA M A R，VONK J M，BAURECHT H，et al.
的蛋白质组学分析结果发现：IL⁃13刺激组ADAM15 Age⁃of⁃onset information helps identify 76 genetic vari⁃
分泌水平较对照组升高 3.47 倍（P=0.04），结合最 ants associated with allergic disease［J］. PLoS Genet，
近一项 IL⁃13 促进骨肉瘤细胞 ADAM15 表达的研 2020，16（6）：e1008725
究结果 ［11］ ，提示 IL⁃13 可能是 ADAM15 的重要调控 ［4］ FOURIE A M，COLES F，MORENO V，et al. Catalytic ac⁃
tivity of ADAM8，ADAM15，and MDC ⁃ L（ADAM28）on
因素。目前对于IL⁃13上调ADAM15的机制尚不清
synthetic peptide substrates and in ectodomain cleavage
楚，既往研究发现，ADAM15的启动子含有3个转录
of CD23［J］. J Biol Chem，2003，278（33）：30469-30477
［12］
因子Sp1的结合位点 ；在支气管上皮细胞中，Sp1被
［5］ MATTERN J，ROGHI C S，HURTZ M，et al. ADAM15
发现也是IL⁃13的下游，IL⁃13激活Sp1后促进Muc18 mediates upregulation of Claudin⁃ 1 expression in breast
蛋白表达 ，因此，哮喘中，IL⁃13可能通过转录因子 cancer cells［J］. Sci Rep，2019，9（1）：12540
［13］
Sp1上调支气管上皮细胞ADAM15表达。 ［6］ NISHIMI S，ISOZAKI T，WAKABAYASHI K，et al. A dis⁃
目前研究认为，IL⁃13主要通过促进嗜酸性粒细 integrin and metalloprotease 15 is expressed on rheuma⁃
胞活化募集和产生 IgE，介导哮喘气道炎症 ［14］ 。本 toid arthritis synovial tissue endothelial cells and may me⁃
实验结果显示，ADAM15 与外周血嗜酸性粒细胞数 diate angiogenesis［J］. Cells，2019，8（1）：32
［7］ OKSALA N，LEVULA M，AIRLA N，et al. ADAM⁃9，AD⁃
无明显相关性，既往也有多项研究表明，哮喘患者
AM⁃15，and ADAM⁃17 are upregulated in macrophages
血液嗜酸性粒细胞数受昼夜节律、季节、治疗方法
in advanced human atherosclerotic plaques in aorta and
等因素影响变异较大，不足以有效反映哮喘气道炎
carotid and femoral arteries ⁃ tampere vascular study［J］.
症情况 ［15-16］ 。而ADAM15与总IgE呈明显正相关，提
Ann Med，2009，41（4）：279-290
示 ADAM15 可能参与 IgE 的合成过程。研究发现， ［8］ WANG X，ZHANG D，HIGHAM A，et al. ADAM15 ex⁃
ADAM15 可水解 B 细胞膜上的 IgE 受体 CD23，使其 pression is increased in lung CD8（+）T cells，macro⁃
［4］
脱落并释放为sCD23 ，sCD23脱落后仍与B细胞结 phages，and bronchial epithelial cells in patients with
［17］
合并促进其合成 IgE 。已有研究证实，哮喘患者 COPD and is inversely related to airflow obstruction［J］.
血清 sCD23 与总 IgE 显著相关 ［18］ ，而 IL⁃13 使 sCD23 Respir Res，2020，21（1）：188
