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第41卷第8期 周小晖，贡叶清，刘晓蓉，等. 帕博西尼和厄洛替尼联合治疗结直肠癌的协同作用及其机制［J］.
2021年8月 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（08）：1121-1127 ·1125 ·

A B 帕博西尼组 G 帕博西尼： - + - + +
厄洛替尼组
厄洛替尼： -
-
+
（ % ） 100 （ % ） 150 联合治疗组 p⁃RB（Ser807/811） 110 kDa
RB（D20）
110 kDa
对照组 50 细胞相对增殖率 100 FoxM1 110 kDa
0
0 0 0.05 50 p⁃EGFR（Tyr1068） 175 kDa
0.5
1 0.1
2.5 0.25 0 p⁃MEX 45 kDa
5 0.5
10 1 帕博西尼 （ μmol/L） 帕博西尼（μmol/L）：0 0.050.10.250.5 1 2
20 2 T⁃ERK 44/42 kDa
厄洛替尼（μmol/L）：0 0.5 1 2.5 5 10 20
厄洛替尼 （ μmol/L）
p⁃ERK 44/42 kDa
C 2.0 D 厄洛替尼（μmol/L） T⁃AKT 60 kDa
（ CI ） 1.5 0.05 16 14 2.5 5 10 9 20 p⁃AKT（Thr308） 60 kDa
0.5 1
联合指数 1.0 （ μmol/L） 0.10 1 5 7 14 17 3 协同 p⁃AKT（Ser473） 60 kDa
23 19 19
0.5
GSK3β
46 kDa
0 0.25 7 13 17 23 9 -5 p⁃GSK3β 46 kDa
帕博西尼 1.00 7 11 -5 4 9 -5 对抗 p⁃4EBP1 21 kDa
14 17
5
8
0.50 -7 4
2.00 -3 2 0 12 14 11 GAPDH 36 kDa
E F 60
对照组 帕博西尼治疗组 厄洛替尼治疗组 联合治疗组 （ % ） 40 **
克隆形成面积 20 *
0
对照组 厄洛替尼组
联合治疗组
帕博西尼组
A：不同浓度组合的帕博西尼和厄洛替尼处理HT29后的剂量⁃效应曲面图；B：固定组合浓度下帕博西尼和厄洛替尼联合治疗HT29的相对
增殖率曲线图；C：使用CompuSyn软件计算帕博西尼和厄洛替尼相互作用的联合指数CI值，CI值点图显示两药联合的强大协同作用（CI＜1表
示协同效应）；D：HSA协同矩阵显示两药的相互作用（HAS＞0表示协同效应）；E：1 μmol/L帕博西尼和10 μmol/L厄洛替尼处理HT29检测克隆
形成能力（n=3）；F：通过Image J软件将细胞克隆形成中染色阳性细胞进行定量统计，两组比较，P＜0.05，P＜0.001；G：联合治疗抑制HT29细
*
**
胞多种致癌信号通路。
图2 帕博西尼和厄洛替尼联合治疗对HT29细胞的联合抑制作用
Figure 2 Combined inhibitory effect of palbociclib and erlotinib on HT29 cells

药帕博西尼不太可能完全控制疾病进展，尽管它在
3 讨 论
本研究的临床前模型中显示出优秀的抗肿瘤作
本研究首先评估了帕博西尼治疗 CRC 的潜在 用。EGFR 抑制剂厄洛替尼被广泛用于 EGFR 突变
价值，以了解帕博西尼的单药作用和抑制CRC细胞 肿瘤的临床治疗，其不良反应相对可耐受。在本研
增殖的机制。结果表明，帕博西尼确实能够有效抑 究中，帕博西尼联合厄洛替尼在结直肠癌细胞HT29
制CRC细胞的增殖，且帕博西尼能够诱导细胞周期 中展现出了良好的协同抑制效应，厄洛替尼的加入
阻滞以及胞内ROS累积的多种效应，这些都有益于 增强了帕博西尼诱导的细胞周期阻滞和胞内 ROS
CRC 的治疗。对于Ⅱ期和Ⅲ期的 CRC 患者，5 年复 累积效应。通过同时阻断 EGFR 和 CDK4/6⁃RB 信
［16］
发率较高（Ⅱ期 9%~22%，Ⅲ期 17%~44%） ，因此 号，两药联用有效抑制了RB、PI3K和RAS信号通路
理想的靶向治疗不仅要能控制肿瘤进展，还要能降 的强度，这可能是两药协同作用的分子机制。
低CRC的复发率。 本研究的另一个优势是我们使用了临床相关
联合治疗是癌症治疗中提高单药治疗效果，逆 的 PDX 模型进行药物疗效研究。传统的细胞源性
转耐药，降低用药剂量，避免脱靶效应带来不良反 异种移植模型虽然经常用于药物疗效研究，但这种
应的常用方法 ［17］ 。尽管帕博西尼具有良好的治疗 方法并不能充分预测药物的临床反应 ［19］ 。PDX 模
效果，但之前的临床试验表明，在治疗期间出现了 型很好地保留了原发性结直肠癌的异质性和分子
原发和获得性耐药 ［18］ 。鉴于CRC的高度异质性，单 特征，与细胞来源的异种移植模型相比能更好地预