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第41卷第9期      刘 萍，周     宏，伍雪橙，等. 法舒地尔二氯乙酸盐对低氧性肺动脉高压大鼠的治疗作用及机制［J］.
                  2021年9月                    南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（09）：1281-1288                      ·1287 ·


                管重构中的作用备受关注            ［16］ 。研究发现PH动物模            胞收缩的一组关键酶。MLCK 是一种钙/钙调蛋白
                型及PH患者肺组织中均可见大量炎症细胞在重构                            依赖的蛋白激酶，可使肌球蛋白轻链磷酸化，触发
                的肺血管周围积累并向血管内浸润。这些肺血管                             肺血管收缩；而 MLCP 负责使磷酸化的肌球蛋白轻
                细胞和炎症细胞可在局部产生大量细胞因子和趋                             链脱磷酸，维持血管舒张，两者处于动态平衡状
                化因子，主要包括IL⁃1β、IL⁃6、TNF⁃α、单核细胞趋化                   态。研究表明，缺氧可抑制离子通道Kv1.5，升高肺
                蛋白⁃1和趋化因子⁃5等。这些促炎细胞因子和趋化                          动脉平滑肌细胞胞浆内钙离子浓度，上调 MLCK 表
                因子表达增加，可进一步促进血管细胞过度收缩与                            达，诱导细胞收缩，即钙依赖的细胞收缩。DCA 可
                增殖，导致肺血管重塑          ［17］ 。研究表明，促炎性细胞              抑制 PDK 活性使 Kv1.5 表达增加，减少肺动脉平滑
                因子水平升高的 PH 患者临床预后较差，其中 IL⁃6、                      肌细胞钙离子内流，从而抑制MLCK活性，改善肺血
                IL⁃8、IL⁃10 等细胞因子的表达水平与 PH 患者生存                    管收缩   ［26］ 。另一方面，缺氧激活ROCK通路，通过磷
                恶化相关    ［18-19］ 。本研究结果显示，FDCA可显著抑制                酸化MLCP的肌球蛋白结合亚基使MLCP失活，促进
                HPH 模型大鼠肺组织中重构血管周围的炎症细胞                           细胞收缩，即非钙依赖的细胞收缩。法舒地尔可抑制
                浸润及肺组织炎症因子IL⁃1β、IL⁃6、TNF⁃α的表达，提                   ROCK恢复MLCP活性，使细胞恢复舒张状态。在缺
                示FDCA可减轻缺氧诱导的肺组织慢性炎症反应，这                          氧诱导的双重收缩机制下，肺动脉持续收缩，肺血管
                可能是其减轻肺小血管重构的重要原因之一。                              阻力进行性升高       ［27-28］ 。本研究中，FDCA治疗逆转了
                    肺血管重构机制复杂，涉及多个信号通路，其                          HPH模型大鼠肺组织中MLCK表达的增加和MLCP
                中ROCK通路是研究的热门通路之一。ROCK蛋白                          表达的降低，提示FDCA可同时作用于钙离子依赖的
                属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，是小GTP酶Rho A下                        收缩机制和非钙依赖的收缩机制，抑制肺血管收缩，
                游的效应分子，有ROCK1和ROCK2两个同工型，在                        这可能是FDCA治疗HPH的另一重要机制。
                人体内参与调控细胞形态、增殖、黏附和运动等重                                综上所述，FDCA 可同时靶向 ROCK 通路和
                要的生物过程，在心血管、神经系统、代谢疾病及癌                           PDK通路，通过多个机制共同抑制慢性缺氧诱导的
                症的发生发展中起到重要作用                 ［20- 21］ 。ROCK1 和   肺血管收缩与重构，降低肺动脉压力，缓解右心室肥
                ROCK2 结构相似，具有高度的序列同源性，可以共                         大，在 HPH 动物模型上的治疗效果显著。且 FDCA
                享相同的蛋白质靶标。这两种亚型的ROCK分布广                           的两个基础药物法舒地尔与 DCA 已在临床广泛使
                泛，ROCK1 主要在肺组织、肝、肾、脾和炎症细胞中                        用，其安全性已被证实。然而，FDCA 作为一个分
                大量表达，ROCK2主要分布在心脏、血管、肌肉（包括                        子，其相对于法舒地尔和 DCA 的组合，在整体的组
                平滑肌） 。ROCK蛋白在HPH患者及动物模型肺组                         织分布和生物利用度方面有哪些优势，仍需要进一
                       ［22］
                织中表达上调，参与炎症反应、肺血管收缩、肺血管重                          步研究来揭示潜在的机制。此外，DCA抑制PDK活
                构等多个病理生理过程，但ROCK1和ROCK2的作用                        性、恢复细胞能量代谢后对 ROCK 通路是否有所影
                尚不完全明确。研究表明，在缺氧条件下，ROCK2通                         响，也需要深入的细胞分子生物学研究来阐明。总
                过诱导氧化应激、促进炎性细胞因子分泌调节血管平                           之，本研究结果表明，FDCA有望成为未来治疗HPH
                                                                  的候选药物之一。
                滑肌细胞的增殖和迁移，促进肺血管重构                  ［23-24］ 。在新
                生血管内膜形成过程中，ROCK1参与炎症细胞的募                         ［参考文献］
                集、炎症因子的释放、血管细胞的增殖、内皮黏附分子                         ［1］ SIMONNEAU G，MONTANI D，CELERMAJER D S，et
                的表达以及血管平滑肌细胞迁移 。在心脏组织中，                                al. Haemodynamic definitions and updated clinical classi⁃
                                            ［20］
                研究证明使用ROCK抑制剂可抑制小鼠病理性心肌                                fication of pulmonary hypertension［J］. Eur Respir J，
                肥大与心脏重塑 。本研究HPH模型大鼠肺组织中                                2019，53（1）：1801913
                              ［25］
                ROCK1和ROCK2的表达上调，FDCA可抑制慢性缺                      ［2］ HOEPER M M，HUMBERT M，SOUZA R，et al. A global
                                                                       view of pulmonary hypertension［J］. Lancet Respir Med，
                氧诱导的ROCK1和ROCK2的表达，提示FDCA可能
                                                                       2016，4（4）：306⁃322
                部分通过抑制ROCK通路抑制炎症反应、减轻肺血管
                                                                 ［3］ 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组，中
                重构和右心室肥厚。                                              国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员
                    缺氧诱导的肺血管舒缩功能失调是 HPH 肺血                             会，全国肺栓塞与肺血管病防治协作组，等. 中国肺动
                管阻力持续性升高的重要病理生理机制。MLCK和                                脉高压诊断与治疗指南（2021 版）［J］. 中华医学杂志，
                MLCP通过调节肌球蛋白轻链磷酸化水平来调节细                                2021，101（1）：11-51
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