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第42卷第4期         徐子瑶，胡金花，孙        倩，等. LDL⁃C/HDL⁃C对慢性髓系白血病患者深度分子学反应的预测
                  2022年4月                价值［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（4）：503-510，521                  ·509 ·


                者表现为高TG和LDL⁃C水平。                                  质代谢的酶活性的改变，如卵磷脂⁃胆固醇酰基转移
                    本研究发现初诊 CML⁃CP 患者 TG 水平明显升                    酶和LPL等。
                高，我们推测初诊患者脂代谢异常可能与铁过载相                                近年来，许多研究发现 LDL⁃C/HDL⁃C             ［14］ 、TG/
                                                                                                          ［5］
                关的氧化应激有关。铁蛋白是体内广泛存在的储                             HDL⁃C ［15］ 、TC/HDL⁃C ［16］ 和 non⁃HDL⁃C/HDL⁃C 等血
                铁蛋白，CML 患者白血病细胞合成铁蛋白增加，使                          脂联合指标对心脑血管疾病、糖尿病及多种代谢性
                血清铁蛋白升高。Zhou等 研究了铁代谢状态与脂                          疾病的预测价值优于单一脂蛋白。流行病学研究也
                                       ［9］
                代谢之间的关系，游离铁作为第一线的促氧化剂，                            表明LDL⁃C/HDL⁃C可作为心血管疾病 、糖尿病 、
                                                                                                    ［5］
                                                                                                             ［17］
                铁过载引起的氧化应激增加可减少脂肪酸氧化并增                            非酒精性脂肪性肝炎 、代谢性疾病 、强直性脊柱
                                                                                                  ［19］
                                                                                     ［18］
                加脂质转运。同时体内实验结果表明，铁过载还能                            炎 ［20］ 等风险的独立预测指标。然而，LDL⁃C/HDL⁃C
                降低肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）                         在 CML⁃CP 患者中对 DMR 的预测价值并未明确。
                的表达   ［10］ ；右旋糖酐铁也可下调PPARα及其靶基因                   本回顾性研究的结果表明，LDL⁃C/HDL⁃C 可作为
                Nrf1、cpt⁃1α的表达，从而降低脂肪酸氧化，提高 TG                    DMR 的独立预测指标。LDL⁃C/HDL⁃C 表示促动脉
                水平  ［10-11］ 。                                     粥样硬化蛋白与抗动脉粥样硬化蛋白的比值。
                    胆固醇是机体不可缺少的重要物质，它不仅参                          HDL⁃C 本身可通过抗氧化和抗炎特性发挥其保护
                                                                      ［21］
                与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸、维生素 D3 以及                         作用 ，并且能通过降低粒细胞⁃单核细胞祖细胞和
                甾体激素的原料。TC 是血液中各种脂蛋白所含胆                           骨髓细胞中白细胞介素⁃3来抑制髓细胞增殖和白细
                                                                        ［22］
                固醇的总和，其存在形式包括 HDL⁃C、LDL⁃C、极低                      胞增多 。因此，升高的HDL⁃C提示着炎症反应的
                密度脂蛋白胆固醇等。胆固醇的合成与肿瘤细胞                             控制，可作为肿瘤负荷的生物标志物。此外，LDLR
                的代谢相关。恶性血液系统疾病包括 AML、CML、                         表达曾被报道与乳腺癌的进展密切相关                    ［23］ ，LDLR
                CLL等因白血病细胞大量快速增殖引起的能量需求                           的下调可增加实体肿瘤对化疗的敏感性，通过肝 X
                导致基线胆固醇水平明显下降，而肿瘤患者对治疗                            受体激动剂的药物靶向LDLR也可诱导肿瘤细胞死
                                                                                                             ［2］
                的积极反应往往伴随着胆固醇水平的升高。雌激                             亡 ［24］ 。在 AML 中也可见 LDLR 受体表达的升高 。
                素本身具有抗氧化作用，可作为自由基的清除剂，                            TKI 作为酪氨酸激酶抑制剂，不仅靶向 BCR⁃ABL酪
                绝经期后女性患者 LDL⁃C 水平的升高可能与雌激                         氨酸激酶，对KIT、表皮生长因子受体（EFGR）、血小
                素水平的下降有关。本研究中初诊患者同步降低                             板衍生生长因子受体（PDGFR）、SRC 激酶也有抑制
                的 LDL⁃C 与 HDL⁃C 水平可能造成 LDL⁃C/HDL⁃C 比              作用。Luo 等    ［25］ 在小细胞肺癌中发现 TKI 可以通过
                值与正常人无差别。Pouwer 等          ［12］ 研究了TKI对于脂         阻断固醇调节元件结合蛋白 1（SREBP⁃1）依赖的
                代谢的影响，他们发现伊马替尼和普纳替尼能够降                            EGFR信号通路来降低LDLR的表达，从而降低胆固
                低促动脉粥样硬化脂蛋白中含有的血浆胆固醇。                             醇的利用，导致肿瘤细胞生长受到抑制。我们推测
                TKI 除了用于靶向 BCR-ABL1 酪氨酸激酶外，同时                     TKI 可能通过 EGFR 相关信号通路降低 LDL⁃C。因
                还参与不同过程影响其脱靶效力和活性。因此，需                            此，LDL⁃C 的降低和HDL⁃C 的升高提示着较好的疗
                要更多研究探讨TKI治疗对胆固醇和脂蛋白代谢的                           效，同时对于DMR有着较好的预测作用。
                影响。                                                   本研究有以下局限性：①回顾性研究；②并非
                    CML 患者经 TKI 治疗后达到 DMR 时 TG、TC/                所有患者每个阶段均检测了血脂水平；③部分患者
                HDL⁃C、LDL⁃C/HDL⁃C 和 non⁃HDL⁃C/HDL⁃C 水平明           未进行规律监测分子学反应；④样本量仍需进一步
                显下降，TC、HDL⁃C、LDL⁃C明显升高，表明其脂代谢                     扩大。
                不同程度的恢复。本课题组既往研究了 CML 患者                              动态监测CML患者的血脂变化水平，对于CML
                对伊马替尼不同反应时的代谢表型和基因组多态                             疗效的评估及预测具有重要意义，且LDL⁃C/HDL⁃C
                性，发现与正常人相比，初诊患者尿素循环、三羧酸                           可作为DMR的独立预测指标，有助于识别最佳停药
                循环、脂质代谢和氨基酸代谢紊乱；而对伊马替尼                            患者，为实现TFR提供了可能。
                敏感的患者出现显著的代谢反应，紊乱的代谢明显                           ［参考文献］
                恢复，CML 的大部分代谢物被调整到正常水平                    ［13］ 。
                                                                 ［1］ HEINTEL D，KIENLE D，SHEHATA M，et al. High ex⁃
                在病程中出现的脂质谱改变，其病理机制可解释为
                                                                       pression of lipoprotein lipase in poor risk B⁃cell chronic
                高细胞因子血症引起的急性期反应紊乱，即影响脂                                 lymphocytic leukemia［J］. Leukemia，2005，19（7）：1216-
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