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第42卷第5期 陈雪琴，张明顺，黄 茂，等. 嗜酸粒细胞性哮喘生物标志物的研究进展［J］.
2022年5月 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（05）：734-739 ·735 ·
室和操作人员。支气管组织活检和支气管肺泡灌 激素治疗有效 ［16］ 。FeNO 不仅可以辅助诊断哮喘，
洗液能直接反映气道嗜酸粒细胞炎症，但这些方法 还能指导哮喘抗炎治疗 ［16-17］ 。一项Meta 分析显示，
具有侵入性、价格昂贵的缺点，在基层医疗机构中 基于 FeNO 指导哮喘治疗可降低哮喘发作风险，但
不能广泛使用。一些非侵入性的生物标志物包括 对哮喘控制和肺功能无明显影响 ［18］ 。最近，Fielding
外周血嗜酸粒细胞、呼出气一氧化氮（fractional ex⁃ 等 ［19］ 使用7项随机对照试验的数据进行个体患者数
haled nitric oxide，FeNO）和骨膜蛋白（periostin）等成 据分析发现，基于 FeNO 指导治疗的模式对于未接
为潜在的替代标志物，但其预测嗜酸性气道炎症的 受白三烯受体拮抗剂治疗且不肥胖的哮喘患者可
能力仍存在争议。本文就EA的生物标志物作一综 能更有效。高FeNO水平的重症哮喘患者存在明显
述。 的嗜酸性气道炎症、严重的气流受限和气道重塑，
也存在频繁的急诊就诊 ［20］ 。在重症哮喘患者中观
1 外周血嗜酸粒细胞
察到的FeNO与嗜酸粒细胞之间的联系可能是由于
外周血嗜酸粒细胞一直是痰嗜酸粒细胞的良 激素抵抗或上皮细胞的持续激活，后者是 NO 合成
好替代指标 。有研究显示血嗜酸粒细胞计数在 的主要部位，也是嗜酸性趋化因子的来源 ［21］ 。Abe
［7］
150个/μL及以上能准确预测痰嗜酸粒细胞增多，敏 等 ［22］ 连续3年测量100例重症哮喘患者的FeNO值，
感性为85%，特异性为75% 。同样，Schleich等 提 发现 FeNO 水平持续在 50 ppb 以上与病情恶化有
［8］
［9］
出血嗜酸粒细胞识别痰嗜酸粒细胞≥3%的理想界 关。此外，FeNO 还可预测重症 EA 患者对生物制
值为 188 个/μL，敏感性为 72%，特异性为 73%。还 剂，如奥马珠单抗（omalizumab）、美泊利单抗（mepo⁃
［5］
有研究将截断值设定在 300 个/μL 甚至更高 ［10］ 。 lizumab）和贝那利珠单抗（benralizumab）等的治疗反
关于血嗜酸粒细胞计数作为嗜酸粒细胞炎症的截 应 。
［23］
断值尚未达成共识。一项病例对照研究显示，外周 与诱导痰相比，FeNO 具有快速、简便、安全、重
血嗜酸粒细胞增多与哮喘严重程度和症状控制不 复性好的优点。但FeNO 的测定易受过敏、年龄、激
佳相关，但与肺功能减退无明显关联 。血嗜酸粒 素用量、食物饮料、昼夜节律、吸烟等多种因素的影
［7］
细胞可以预测哮喘急性发作 ［11］ 并识别出对抗白介 响。Nanda等 ［24］ 研究发现在5~7 d内多次测量FeNO
素（IL）⁃5 单抗治疗有应答的人群 ［12］ ，但用于指导 2 的平均值比单次测量值能更好地反映痰嗜酸粒细
型生物制剂治疗的阈值是可变的（从150~400个/μL 胞水平。
不等），取决于哮喘常规用药和使用的生物制剂 。
［13］
3 骨膜蛋白
外周血嗜酸粒细胞的测量具有简便、可重复的
优点，但因其相对较高的假阴性率和假阳性率，仍 骨膜蛋白是一种与纤维化有关的分泌型基质
［5］
不能完全代替痰嗜酸粒细胞 ［10］ 。Hastie 等 发现血 蛋白，重组IL⁃4和IL⁃13在培养的支气管上皮细胞和
嗜酸粒细胞计数>300 个/μL 时识别嗜酸粒细胞表 成纤维细胞中可上调骨膜蛋白的表达 ［25］ 。在哮喘
型的准确度只有 63%，阳性预测值 50%。这种低 患者中，骨膜蛋白的表达水平与网状基底膜厚度相
准确度可能是因为哮喘患者血嗜酸粒细胞的高度 关 ［25］ 。血清骨膜蛋白是哮喘嗜酸性气道炎症的生物
变异性 ［14］ 。考虑到血嗜酸粒细胞在生物制剂的选 标志物，与痰嗜酸粒细胞和激素治疗反应相关 ［25-26］ 。
择方面有着不可或缺的作用，重复测量血嗜酸粒细 以25 ng/mL 为分界值，血清骨膜蛋白可有效区分嗜
胞是有必要的 。 酸粒细胞低和高的个体，敏感性为 57%，特异性为
［14］
85%，阳性预测值为93% 。然而，研究结果显示，在
［25］
2 FeNO
两个独立的哮喘队列中，与血嗜酸粒细胞和FeNO相
一氧化氮（nitric oxide，NO）是气道上皮细胞表 比，血清骨膜蛋白在鉴别嗜酸粒细胞性炎症（痰嗜
［2］
达的一氧化氮合酶合成的一种反应性分子 ，经口 酸粒细胞≥3%）和非嗜酸粒细胞性炎症方面的准确
测量的 NO 又称 FeNO。多项研究表明，FeNO 与痰 度最低 ［27］ 。尽管诊断 EA 的能力相对较弱，血清骨
嗜酸粒细胞呈正相关 ［6，15］ 。2011年美国胸科协会指 膜蛋白可预测哮喘患者的固定气流受限 ［28］ 以及新
出FeNO＜25/20 ppb（成人/儿童）提示患者存在非嗜 型生物制剂的疗效 ［26，29］ 。在一项人源化抗 IL⁃13 单
酸粒细胞炎症，对激素治疗不敏感；反之，FeNO＞ 抗（lebrikizumab）的Ⅱ期临床试验中，治疗前血清骨
50/35 ppb（成人/儿童）提示存在嗜酸粒细胞炎症，对 膜蛋白水平较高的哮喘患者使用lebrikizumab后肺功
