Page 46 - 南京医科大学学报自然科学版

第42卷第5期
·642 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2022年5月

A B 对照
空白对照组 siHIF⁃1α组 1.2 1.2 1.2 CDDP
NC组
YAP1 78 kDa YAP1蛋白相对表达量 0.8 HIF⁃1α蛋白相对表达量 0.8 1.0
0.8
HIF⁃1α 120 kDa 0.4 ** 0.4 ** 相对细胞活力 0.6 ## ##
GAPDH 36 kDa 0 0 0.4 **
0.2
空白对照组 NC组 siHIF⁃1α组 空白对照组 NC组 siHIF⁃1α组 0 NC组 siHIF⁃1α组

A：Western blot检测YAP1、HIF⁃1α蛋白的表达；B：CCK⁃8检测细胞活力。与NC组比较，P < 0.01；与对照组比较，P < 0.01（n=3）。
##
**
图6 沉默HIF⁃1α抑制缺氧条件下YAP1的表达
Figure 6 Silencing HIF⁃1α inhibits YAP1 expression under hypoxia

相关基因表达的关键因子 ［5，13-14］ 。本研究发现，缺氧 的磷酸化水平，而沉默STAT3后再给予CDDP处理，
条件下沉默 HIF⁃1α可显著抑制 YAP1 表达的上调， MG⁃63细胞活力显著下降。这表明，在缺氧条件下，
提示缺氧条件下骨肉瘤细胞中 HIF⁃1α正向调节 YAP1可能通过激活STAT3影响骨肉瘤细胞对CDDP
YAP1 的表达，这一结果与前期在其他类型肿瘤细 的敏感性。
胞中的研究结果相一致。缺氧诱导 HIF⁃1α的增加 综上所述，本研究通过体外实验发现，HIF⁃1α
是肿瘤组织缺氧最为重要的特征，骨肉瘤细胞中 上调的 YAP1 对缺氧条件下骨肉瘤细胞 CDDP 耐受
HIF⁃1α和 YAP1 在缺氧条件下的表达同步增强与 有一定促进作用，且与STAT3蛋白的磷酸化水平有
CDDP 敏感性是否相关，二者的共同高表达能否成 关。在本研究基础上，通过动物实验验证 YAP1 在
为临床上判断缺氧引起 CDDP 耐药的标志物，本课 缺氧诱导骨肉瘤细胞耐药中的作用并进一步研究
题组将在后期研究中进行深入研究。Zhang等 ［15］ 研 其机制，可为骨肉瘤的耐药机制研究和临床治疗提
究结果表明，在胰腺癌放疗过程中，YAP1 介导的 供新思路。
HIF⁃1α表达可通过驱动去分化过程进而增强胰腺
［参考文献］
癌细胞的干性。这一结果说明YAP1亦可调节HIF⁃
［1］ PRUDOWSKY Z D，YUSTEIN J T. Recent insights into
1α的表达。Zhang等 ［16］ 发现在缺氧条件下，YAP1可
therapy resistance in osteosarcoma［J］. Cancers（Basel），
与HIF⁃1α结合并维持其蛋白稳定性，从而促进肝癌
2020，13（1）：83
细胞糖酵解。Zhu 等 ［17］ 的最新研究表明，在缺氧条
［2］ GREENFIELD E M，COLLIER C D，Getty P J. Receptor
件下，YAP1 与 HIF⁃1α形成反馈调节环路调控急性
tyrosine kinases in osteosarcoma：2019 update［J］. Adv
髓系白血病细胞对阿霉素的抗性。YAP1与HIF⁃1α Exp Med Biol，2020，1258：141-155
之间的正反馈调节环路亦被证明可以促进胰腺癌 ［3］ SMRKE A，ANFERSON P M，GULIA A，et al. Future di⁃
上皮间质转化（epithelial⁃mesenchymal transitions， rections in the treatment of osteosarcoma［J］. Cells，2021，
EMT）的发生 ［18］ 。YAP1 与 HIF⁃1α在缺氧降低骨肉 10（1）：172
瘤细胞CDDP敏感性中是否存在反馈调节仍有待进 ［4］ LILIENTHAL I，HEROLD N. Targeting molecular mecha⁃
一步研究。 nisms underlying treatment efficacy and resistance in os⁃
STAT3是STAT家族蛋白的重要成员，在多种实 teosarcoma：a review of current and future strategies［J］.
体瘤中过表达与激活，参与肿瘤细胞恶性生物学行 Int J Mol Sci，2020，21（18）：6885
［5］ ZHENG D，WU W，DONG N，et al. Mxd1 mediates hypox⁃
为 的 调 控 ，如 增 殖 、凋 亡 、侵 袭 和 转 移 等 ［19- 21］ 。
ia ⁃ induced cisplatin resistance in osteosarcoma cells by
STAT3在骨肉瘤中的过表达和激活已被证实与肿瘤
repression of the PTEN tumor suppressor gene［J］. Mol
细胞耐药的发生密切相关 ［22-24］ 。缺氧可上调和激活
Carcinog，2017，56（10）：2234-2244
［25-26］
肿瘤细胞中的STAT3 。研究表明，YAP1能够调
［6］ ZHAO W，XIA S Q，ZHUANG J P，et al. Hypoxia ⁃ in⁃
节肿瘤细胞中STAT3的活化 ［27-28］ 。但在缺氧诱导的 duced resistance to cisplatin⁃mediated apoptosis in osteo⁃
骨肉瘤细胞耐药过程中，YAP1 是否调控 STAT3 的 sarcomacells is reversed by gambogic acid independently
活化目前尚未见相关报道。本研究发现，在缺氧条 of HIF⁃1alpha［J］. Mol Cell Biochem，2016，420（1⁃2）：1-8

件下，沉默 YAP1 可显著下调骨肉瘤细胞中 STAT3 ［7］ LI C，GUO D，TANG B，et al. Notch1 is associated with