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第42卷第9期         伍雪橙，李     南，黄 文，等. 吸入CDDO⁃NO对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的作用［J］.
                  2022年9月                    南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（09）：1201-1208                      ·1207 ·


                压力，抑制肺小动脉重构和心肌纤维化，且 3 μg/kg                       发生发展中发挥重要作用。本研究发现吸入CDDO⁃
                CDDO⁃NO 治疗效果优于单用 2.1 μg/kg CDDO⁃Me、               Me 可降低 MCT 诱导 PAH 大鼠的 RVSP、RVHI 和
                单用 0.78 μg/kg ISMN 和联用 2.1 μg/kg CDDO⁃Me +        RV/BW，抑制肺血管和右心室重构，Nrf2 和 NF⁃κB
                              ［13-14］
                0.78 μg/kg ISMN   。此外，CDDO⁃NO 还可通过抑               通路在其中的作用有待进一步研究证实。
                制NADPH氧化酶4，减少肺小动脉周围细胞增殖和                              肺动脉内皮细胞NO调控失衡可导致平滑肌张
                巨噬细胞浸润，降低氧化应激水平。但本课题组                             力增加和血管重构，促进 PAH 发生发展。然而 NO
                前期基于小剂量 CDDO⁃NO 的研究无法完全揭示                         是一把双刃剑，它既可舒张肺血管、抑制血栓形成、
                CDDO⁃NO用于治疗PAH的安全性和药效剂量范围。                        抑制平滑肌细胞增殖和迁移             ［20］ ，也可与活性氧结合
                因此，本研究进一步提高CDDO⁃NO剂量，确认该化合                        产生活性氮，当其产生超过机体自我调节能力时，
                物用于PAH大鼠的安全性及治疗学效应，发现吸入                           可使蛋白质硝化、脂质过氧化、抑制细胞呼吸链介
                10、30 μg/kg CDDO⁃NO和7、21 μg/kg CDDO⁃Me均可          导细胞死亡      ［21］ 。因此，直接吸入 NO 治疗 PAH 治疗
                剂量依赖性地降低大鼠RVSP和RVHI，减轻中膜肥                         窗窄，难以应用于临床。然而，吸入 NO 供体，如雾
                                                                                   ［8］
                厚和肌化，减少外膜胶原沉积，抑制心肌肥大，且                            化吸入硝酸甘油等 ，对肺循环选择性较好，具有治
                CDDO⁃NO（30 μg/kg）效果优于母体化合物 CDDO⁃                  疗PAH的潜力。
                Me（21 μg/kg）。4种剂量化合物均不减少MCT模型                         本课题组与中国药科大学共同研发了NO供体
                大鼠体重增长，提示 10、30 μg/kg CDDO⁃NO 和 7、                型CDDO⁃Me衍生物CDDO⁃NO，在肺内CDDO⁃NO被
                21 μg/kg CDDO⁃Me对PAH模型大鼠总体安全。                     分解为CDDO⁃Me和ISMN，CDDO⁃Me在局部发挥抗
                    CDDO⁃Me 是有效的 Nrf2 激活剂和 NF⁃κB 抑制               炎、抗氧化和抗纤维化作用而抑制肺血管重构，ISMN
                剂。目前，已完成 CDDO⁃Me 治疗 PAH 的Ⅱ期临床                     释出 NO 选择性舒张肺血管。因此，CDDO⁃NO具有
                试验（NCT02036970），发现口服CDDO⁃Me可有效改                   抑制血管重构和舒张肺血管的双重效应。本研究发
                善 PAH 患者活动耐力，提高 6 min 行距离            ［15］ 。氧化     现，吸入CDDO⁃NO减轻MCT诱导的PAH大鼠肺血管
                应激是PAH发病的关键因素之一，Nrf2⁃ARE是重要                       重构和右心室肥厚，且CDDO⁃NO（30 μg/kg）治疗效应
                的抗氧化应激通路。Dianat等          ［16］ 研究发现MCT诱导          优于对应剂量的母体化合物 CDDO⁃Me（21 μg/kg）。
                的大鼠 PAH 模型中肺组织氧化应激标志物水平升                          然而，CDDO⁃NO对Nrf2和NF⁃κB通路的具体分子生
                高，抗氧化基因 1（oxidation resistance 1，OXR1）和           物学效应，以及是否存在其他治疗学机制，仍需进
                Nrf2 基因表达显著降低，连续腹腔注射藏红花素                          一步研究。
                21 d后可通过提高肺内OXR1和Nrf2表达增强肺组                           综上所述，本研究结果表明吸入 CDDO⁃NO 可
                织抗氧化能力，抑制肺血管重构。HIV 感染患者可                          通过抑制肺血管重构减轻MCT诱导的大鼠PAH，效
                并发PAH，Simenauer等    ［17］ 研究发现HIV转录反式激             果优于母体化合物CDDO⁃Me。在下一步研究中，仍
                活因子（HIV transactivator of transcription，Tat）与其    需进一步探索CDDO⁃NO 相关作用的具体分子生物
                密切相关。HIV 感染细胞分泌高水平 Tat 至外周循                       学机制，有望为治疗 PAH 提供既可雾化吸入给药、
                                                                  又能联合多靶点治疗的新型化合物。
                环并被周围细胞内化，在胞内诱发促氧化环境。在
                人原代肺动脉内皮细胞中即使存在强效 Nrf2 激活                        ［参考文献］
                剂 PB125，Tat 仍可显著抑制 Nrf2⁃ARE 通路，降低下               ［1］ HASSOUN P M. Pulmonary arterial hypertension［J］. N
                游NQO⁃1、HO⁃1等抗氧化蛋白表达，增加活性氧、硝                            Engl J Med，2021，385（25）：2361-2376
                基酪氨酸生成，表明 HIV Tat 通过抑制 Nrf2⁃ARE 通                ［2］ MANDRAS S A，MEHTA H S，VAIDYA A. Pulmonary hy⁃

                路增加细胞氧化应激负荷。以上研究均提示 Nrf2                               pertension：a brief guide for clinicians［J］. Mayo Clin
                通路在 PAH 发病机制中具有重要作用。NF⁃κB 是                            Proc，2020，95（9）：1978-1988
                                                                 ［3］ 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组，中
                许多炎症因子表达的关键转录因子，参与调节免
                                                                       国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员
                疫、炎症反应。NF⁃κB 活化控制着超 500 个基因的
                                                                       会，全国肺栓塞与肺血管病防治协作组，等. 中国肺动
                表达，而其中大部分在失调时对人体有害                   ［18］ 。Hong        脉高压诊断与治疗指南（2021 版）［J］.中华医学杂志，
                等 ［19］ 分别对 MCT 和 SU5416/缺氧诱导的 PAH 大鼠
                                                                       2021，101（1）：11-51
                肺组织进行单细胞测序，发现在两种模型中广泛存                           ［4］ REINERO M，BEGHETTI M，TOZZI P，et al. Nitric oxide⁃

                在NF⁃κB、TNF⁃α信号上调，提示NF⁃κB通路在PAH                        cGMP pathway modulation in an experimental model of
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