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第43卷第1期 耿佳伟，费小明，汤 郁，等. 多西环素通过MEK/ERK信号通路促进MC3T3⁃E1细胞株体外
2023年1月 成骨分化［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（01）：001-007，106 · 7 ·

干预方法是MM基础和临床研究的重要方向。 进一步深入研究。
本 研 究 结 果 提 示 DOX 促 进 前 成 骨 细 胞 株 ［参考文献］
MC3T3⁃E1的体外成骨分化，并且对其N⁃cadherin的
［1］ MICHELS T C，PETERSEN K E. Multiple myeloma：diag⁃
表达也有影响。既往研究报道 DOX 有一定的抗实
nosis and treatment［J］. Am Fam Physician，2017，95（6）：
体肿瘤、抑制血管生成等作用 ［12-13］ 。另外，也有研究
373-383
报道 DOX 促进人和大鼠成骨细胞的增生和矿物质 ［2］ BRIGLE K，ROGERS B. Pathobiology and diagnosis of
沉积，有正性成骨作用 ［14-15］ ，这与本研究结果类似。 multiple myeloma［J］. Semin Oncol Nurs，2017，33（3）：
除了作用成骨细胞，DOX还可以通过其他机制来影 225-236
响骨骼生成。例如动物实验发现，DOX可以抑制基 ［3］ 翟 妮，王昌敏. 多发性骨髓瘤骨病发病机制的研究进
质金属蛋白酶，减轻骨关节炎 ［16］ 。此外，DOX 可以 展［J］. 新疆医学，2019，49（10）：1033-1036
抑制大鼠的破骨细胞活性，有助于减少破骨细胞溶 ［4］ EVANGELOS T，IOANNIS N S，MARIA G，et al. Patho⁃
骨亢进引起骨骼破坏 ［17］ 。在乳腺癌骨转移时，DOX genesis of bone disease in multiple myeloma：from bench
to bedside［J］. Blood Cancer J，2018，8（1）：7
可以抑制转移灶局部破骨细胞活性及数量，改善溶
［5］ LENTZSCH S，EHRLICH L A，ROODMAN G D. Patho⁃
骨性病变 ［18］ 。上述结果提示，DOX可以通过多种机
physiology of multiple myeloma bone disease［J］. Hema⁃
制阻止骨骼破坏，是一个潜在的治疗 MM 骨骼病变
tol Oncol Clin North Am，2007，21（6）：1035-1049
的药物。
［6］ YEN C H，HSU C M，HSIAO S Y，et al. Pathogenic mech⁃
Gomes 等 ［15］ 研究发现，DOX 可以作用于 Wnt 信 anisms of myeloma bone disease and possible roles for
号通路，进而影响成骨细胞的分化。而本研究发现， NRF2［J］. Int J Mol Sci，2020，21（18）：E6723
DOX 也可通过 MEK/ERK 信号通路影响 MC3T3⁃E1 ［7］ 颜玲玲，费小明，汤 郁，等. 多西环素对人多发性骨髓
细胞的成骨分化。多项研究发现，MEK/ERK信号通 瘤细胞增殖的影响［J］. 江苏大学学报（医学版），2017，
路参与成骨细胞的成骨分化的调节 ［19-21］ ，这与本研 27（3）：239-242
［8］ 李海璐，费小明，汤 郁，等. 多西环素对骨髓瘤细胞株
究观察到DOX对MEK/ERK信号通路的影响及茜素
H929 内源性凋亡的影响及其作用机制［J］. 中国实验
红染色的结果相一致。除了参与成骨分化调节之
血液学杂志，2022，30（2）：441-448
外，有研究报道 MEK/ERK 信号通路对成骨细胞的
［9］ WI S NIEWSKA I E，GAWLIK Z. The effect of doxyc⁃
黏附、迁移等细胞行为也有调节作用 ［22］ 。本研究还
ycline upon alkaline phosphatase activity in rat kidney
发现，DOX 可以下调 MC3T3⁃E1 细胞株 N⁃cadherin （quantitative study using the interferometric technique）
的 表 达 ，并 且 MEK/ERK 信 号 通 路 参 与 DOX 对
［J］. Folia Histochem Cytochem，1982，20（3-4）：157-
N⁃cadherin 下调的作用。既往研究报道 N⁃cadherin 162
可以与Wnt受体结合，竞争性抑制Wnt/β⁃Catenin信 ［10］ ROODMAN G D. Osteoblast function in myeloma［J］.
号通路的激活，干扰成骨细胞的成骨分化 ［23］ 。有意 Bone，2010，48（1）：135-140
思的是，N⁃cadherin 表达变化后，反过来还会对 ［11］ LANDGREN O，ISKANDER K. Modern multiple myelo⁃
PI3K/Akt、MEK/ERK 和Wnt/β⁃catenin 信号通路产生 ma therapy：deep，sustained treatment response and good
影响 ［24-25］ 。所以，上述研究提示DOX处理MC3T3⁃E1 clinical outcomes［J］. J Intern Med，2017，281（4）：365-
382
细胞株后，可以通过MEK/ERK 通路下调N⁃cadherin
［12］ CLEMENS D L，DURYEE M J，SARMIENTO C，et al.
表达，而N⁃cadherin水平变化后，反过来也可能参与
Novel antioxidant properties of doxycycline［J］. Int J Mol
对MEK/ERK信号通路的上调作用。
Sci，2018，19（12）：E4078
综上所述，本研究以 MC3T3⁃E1 细胞株为对
［13］ MARKOWSKA A，KAYSIEWICZ J，MARKOWSKA J，et
象证实，DOX 可以促进其成骨分化，并且下调其 al. Doxycycline，salinomycin，monensin and ivermectin re⁃
N⁃cadherin 蛋白水平。另外初步的机制研究发现， positioned as cancer drugs［J］. Bioorg Med Chem Lett，
MEK/ERK 信号通路在 DOX 对 MC3T3⁃E1 细胞株成 2019，29（13）：1549-1554
骨分化和 N⁃cadherin 表达的影响中起到重要作用。 ［14］ SOUSA G P，HELENA F M. Effect of therapeutic levels
这提示DOX不仅可以直接杀伤MM细胞 ［7-8］ ，还可能 of doxycycline and minocycline in the proliferation and
同时通过对骨微环境中成骨细胞的调节作用影响 differentiation of human bone marrow osteoblastic cells
MM的病理生理过程。DOX对骨微环境的影响有待 （下转第106页）