Page 29 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第10期 邵宇云，王 涵，王 潇，等. Notch1在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤中的作用及机制［J］.
2023年10月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（10）：1350-1355，1365 ·1355 ·

肝组织损伤程度，Suzuki评分明显高于对照组，且血 能机制是通过上调肝内 TAK1 信号，抑制 Casp⁃8 的
清ALT、AST表达明显升高，说明髓系特异性Notch1 表达，从而激活 RIPK1⁃MLKL 信号通路启动肝细胞
敲除后加重了APAP诱导的肝损伤。 坏死性凋亡，最终导致损伤加重。本研究有可能为
肝脏巨噬细胞在肝脏遭遇损伤应激后扮演重 DILI 提供潜在的治疗靶点，但也存在一定的缺陷。
要角色，研究显示，在AILI中，有51.5%的Kupffer细 如没有通过 Notch1 过表达进一步验证下游信号通
胞被激活 ［12］ 。本研究采用免疫荧光染色观察CD11b 路表达情况，Notch1 信号在巨噬细胞中如何调节炎
的表达情况，结果显示，经 APAP 处理后，Notch1 M⁃KO 性细胞因子的释放，以及细胞间接触相互影响如
组CD11b 细胞比例明显升高，说明肝内巨噬细胞浸 何，TAK1 如何调控 Casp8 和 RIPK1 的表达等，均有
+
润增加。浸润的巨噬细胞随后释放各种细胞因子， 待进一步研究。
如TNF⁃α等，与靶细胞膜表面的TNF受体相结合，激 ［参考文献］
活 RIPK1⁃MLKL 信号通路放大炎症信号 ［13］ ，甚至启
［1］ YANG T，WANG H，WANG X，et al. The dual role of
动细胞程序性死亡 。程序性死亡是细胞应对外界
［14］
innate immune response in acetaminophen⁃induced liver
应激损伤的一个重要方式。既往研究表明可通过
injury［J］. Biology（Basel），2022，11（7）：1057
NF⁃κB 和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen⁃activated
［2］ SHEN T，LIU Y，SHANG J，et al. Incidence and etiology
protein kinase，MAPK）信号调控炎症反应 ［15］ 。APAP of drug⁃induced liver injury in Mainland China［J］. Gas⁃
诱导肝损伤后，坏死的肝细胞释放损伤相关的分子 troenterology，2019，156（8）：2230-2241
模式（damage⁃associated molecular patterns，DAMP） ［3］ LEE W M. Acetaminophen（APAP）hepatotoxicity⁃isn’t
招募炎性细胞。浸润的炎性细胞随后释放多种 it time for APAP to go away?［J］. J Hepatol，2017，67（6）：
促炎因子，导致“炎性因子风暴”或炎症因子释放 1324-1331
综合征（cytokine release syndrome，CRS），进一步危 ［4］ ORNING P，WENG D，STARHEIM K，et al. Pathogen
及机体的生命 ［16］ 。本研究结果显示，APAP 处理后 blockade of TAK1 triggers caspase⁃8⁃dependent cleavage
小鼠RIPK1、p⁃MLKL表达增加，且Notch1 M⁃KO 组表达 of gasdermin D and cell death［J］. Science，2018，362
（6418）：1064-1069
增加更明显，说明巨噬细胞 Notch1 缺乏导致炎性
［5］ ZHENG Z Z，DENG W Y，BAI Y，et al. The lysosomal rag⁃
因子释放增加，从而促进肝细胞坏死性凋亡通路激
ragulator complex licenses RIPK1 and caspase⁃8⁃medi⁃
活，进一步加重肝损伤的发生。
ated pyroptosis by Yersinia［J］. Science，2021，372（6549）：
既往研究发现，TAK1 是 NF⁃κB 和 c⁃Jun N 端激
eabg0269
酶的上游细胞内蛋白激酶，它被众多细胞因子、生
［6］ WEINLICH R，OBERST A，BEERE H M，et al. Necropto⁃
长因子和微生物产物激活 ［17］ 。而TAK1和RIPK1的 sis in development，inflammation and disease［J］. Nat
相互作用在多种模型中被证实 ［18-20］ 。本研究通过 Rev Mol Cell Biol，2017，18（2）：127-136
Western blot 和免疫荧光染色，发现在 Notch1 M⁃KO 组 ［7］ SHI J J，ZHAO Y，WANG K，et al. Cleavage of GSDMD
AILI 模型中 p⁃TAK1 表达明显升高，说明 Notch1 缺 by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death
乏可促进肝脏 TAK1 的磷酸化。进一步研究显示， ［J］. Nature，2015，526（7575）：660-665
p⁃p65的表达上调，而Casp⁃8的表达下调，最终激活 ［8］ NEWTON K，WICKLIFFE K E，MALTZMAN A，et al.
RIPK1⁃MLKL 信号通路，导致肝细胞坏死性凋亡增 Activity of caspase⁃ 8 determines plasticity between cell
加。ROS 是反映细胞氧化应激的一个重要标志，过 death pathways［J］. Nature，2019，575（7784）：679-682
［9］ JIANG L F，KE M，YUE S，et al. Blockade of Notch sig⁃
量的 APAP 在体内耗尽谷胱甘肽后形成 APAP 蛋白
naling promotes acetaminophen⁃induced liver injury［J］.
结合物，进而导致肝细胞内线粒体膜通透性转换孔
Immunol Res，2017，65（3）：739-749
开放，ROS 释放，从而进一步加重氧化应激，最终使
［10］ YANG T，QU X，ZHAO J，et al. Macrophage PTEN con⁃
［1］
细胞裂解死亡 。通过 DCF 探针检测肝细胞中
trols STING ⁃ induced inflammation and necroptosis
M⁃KO 组ROS水平明显升高。
ROS，进一步证实Notch1 through NICD/NRF2 signaling in APAP⁃induced liver in⁃
综上所述，本研究成功构建小鼠 AILI 模型，并 jury［J］. Cell Commun Signal，2023，21（1）：160
通过髓系特异性敲除进一步探讨固有免疫 Notch1 ［11］ WEI G，BERGQUIST A，BROOMÉ U，et al. Acute liver
信号缺陷对 AILI 肝细胞死亡机制的作用。结果显 failure in Sweden：etiology and outcome［J］. J Intern
示，髓系特异性 Notch1 敲除加重肝细胞损伤，其可 （下转第1365页）