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第43卷第5期
               ·706 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年5月


              ALS患者临床症状有明显改善，第5天好转最明显，                          经系统，从而促进炎症。在此过程中，功能失调的
              但大部分在 2 周内基本回落到治疗前情况。经                            中枢神经系统屏障（血脑屏障和血脊髓屏障）细胞
                                                      +
                                                +
              PBMC 治疗后 ALS 患者外周血中 CD8 、CD4 CD25             +   旁通透性和渗透性增加，使周围物质和细胞能够进
                   +
              Foxp3 Treg 细胞数较治疗前显著升高，治疗后第 5                     入中枢神经系统，为 PIS 和 CIS“串扰”打开大门，也
              天达到峰值；随后患者症状快速回落，治疗后第 14                          受到炎症环境的调节，促炎信号从 CIS 传播到 PIS，
                       +                        +     +     +   又从PIS传播到CIS，进而促进了ALS的全身炎症环
              天时，CD8 细胞数也明显减少但 CD4 CD25 Foxp3
              Treg细胞数仍与治疗后第5天时相仿。相关性分析                          境 ［21］ 。本研究观察到的经体外扩增的自体PBMC治
                                      +
              显示，经 PBMC 治疗后 CD8 T 细胞数量与 ALSFRS⁃                 疗后患者外周血淋巴细胞及临床症状变化可能与
              R分数呈负相关，CD4 CD25 Foxp3 Treg细胞数量与                  上述PIS与CIS之间的“串扰”有关，明确具体哪些机
                                 +
                                       +
                                            +
              ALSFRS⁃R分数呈正相关。                                   制的作用，需要进一步研究。
                  有研究证明，患者的外周免疫系统在 ALS 致病                            本研究仍有很多不足。第一，由于临床条件限
              过程中起重要作用         ［6，16］ 。CD8 T 淋巴细胞在ALS 致         制，病例数较少，这可能导致研究结果存在较大误
                                        +
              病及病情进展中的机制尚不明确。动物研究显示，                            差及偶然现象；第二，PBMC 是多种细胞混合物，主
              在慢进展 ALS 小鼠中可观察到 CD8 T 细胞浸润而                      要是T细胞，本临床研究中未分特定亚型，无法标记
                                               +
              在快进展小鼠中缺乏          ［17］ 。最近有学者提出，CD8 T            体外扩增的 PBMC 细胞，输入患者体内后无法分辨
                                                          +
              细胞在ALS 患者中表现出强烈浸润，且激活的小胶                          检测淋巴细胞中哪些是体外培养后输入，哪些是体
              质细胞和受损运动神经元中表达的MHC⁃Ⅰ是诱导                           内产生；第三，研究中没有同时监测外周血中淋巴
              运动神经元死亡的重要原因             ［18］ 。T淋巴细胞尤其是           细胞分泌细胞因子的表达浓度；第四，现有临床研
              Treg细胞，在疾病进展的早期升高，在疾病进展快速                         究大多来自国外报道，其研究病例多数为欧美人
              阶段下降。此外，ALS缓慢期的Treg会增加抗炎细胞                        种，其与亚洲人种在生理、基因等特征上存在一定
              因子水平，并通过IL⁃4、IL⁃10等抑制T细胞功能 。                      差异；第五，在临床试验中缺乏有效判断临床疗效
                                                         ［19］
              ALS患者病情的快速进展与Foxp3表达和Treg 频率                      的标记物。
              降低有关，恢复Treg 数量和功能可能会延缓ALS 疾                            综上所述，本研究显示，体外扩增的自体PBMC
              病进展。最新研究表明，ALS 患者外周血中 Treg 细                      回输治疗，可以短期改善 ALS 患者临床症状，其外
                                                                周血CD8 T细胞和CD4 CD25 Foxp3 Treg细胞数的
                                                                                                 +
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              胞明显减少，尤其在快速进展患者中，Tregs中Foxp3
              表达下调，Foxp3水平与发病率呈负相关；且Treg细                       变化可能与临床症状改善有关。今后仍需要深入
              胞数量与ALSFRS⁃R评分呈正相关，较低的Treg计数                      对特定免疫细胞的功能特性进行纵向研究，特别要
              与较差的ALSFRS⁃R评分和更严重的病程相关 ，上                        包括疾病早期阶段患者，以更详细地探索外周先天
                                                       ［20］
              述结果与本研究结果一致。                                      性和适应性免疫以及整个 ALS 疾病过程中外周免
                                                                疫与中枢神经系统免疫之间的相互作用。
                  最新研究表明，在 ALS 致病过程中，外周免疫
              系统（peripheral immune system，PIS）和中枢免疫系            ［参考文献］
              统（central immune system，CIS）之 间 存 在 交 互 作         ［1］ BURCHARDT J M，MEI X W，RANGER T，et al. Analy⁃
              用。ALS 患者中的 CIS 普遍存在炎症，小胶质细胞                            sis of incidence of motor neuron diseasein England 1998⁃
              是 CIS 的固有免疫细胞，通过释放细胞因子和趋化                              2019：Use of three linked datasets［J］. Amyotroph Lateral
              因子等介导神经炎症，在疾病开始时表现出抗炎表                                 Scler Frontotemporal Degener，2022，23（5⁃6）：363-371
              型并保护运动神经元，而终末期小胶质细胞则转向                            ［2］ XU L，CHEN L，WANG S，et al. Incidence and prevalence
              促炎表型加重 ALS 患者运动神经元的神经退行性                               of amyotrophic lateral sclerosis in urban China：a national
                                                                     population⁃based study［J］. J Neurol Neurosurg Psychia⁃
              变；星形胶质细胞是大脑最常见的细胞，维持中枢
                                                                     try，2020，91（5）：520-525
              屏障，分泌神经营养和神经保护因子，且可以控制
                                                                ［3］ LEONE M A，MANDRIOLI J，RUSSO S，et al. Neutrophils⁃
              小胶质细胞的激活、迁移和增殖。在 ALS 中，受损
                                                                     to ⁃ lymphocyte ratio is associated with progressionand
              的外周淋巴细胞（T 淋巴细胞、肥大细胞、单核细胞                               overall survival in amyotrophic lateral sclerosis［J］. Bio⁃
              等）与胶质细胞相互作用，并释放一定水平的细胞                                 medicines，2022，10（2）：354
              因子和趋化因子，如 IL⁃1、IL⁃6、肿瘤坏死因子等。                      ［4］ SHEEAN R K，MCKAY F C，CRETNEY E，et al. Associa⁃
              随后，先天和适应性外周免疫细胞聚集渗入中枢神                                 tion of regulatory T ⁃ cell expansion with progression of
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