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第43卷第6期
               ·778 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年6月


              的表达，结果表明，Drp1缺失激活CHOP蛋白的表达                        的 iPS 细胞系，可以改善线粒体功能，提高细胞活
              增加，暗示线粒体分裂蛋白Drp1表达下调引起线粒                          力。用P110治疗HD转基因小鼠可减少线粒体功能
              体应激，激活一系mtUPR信号事件，包括CHOP上调                        障碍、运动障碍和死亡率           ［18］ 。另外，在HD细胞模型
              和Hsp60、LONP1激活，从而减少过度的线粒体蛋白                       中 Drp1 招募 HSF1 易位到线粒体，通过小分子化合
              毒性应激。研究表明，3⁃NP 引起线粒体不可逆损                          物 DH1 干扰 Drp1/HSF1 的结合，可以抑制线粒体断
              伤，加剧线粒体自噬，并促进细胞凋亡                  ［20］ 。当 Drp1   裂，改善线粒体功能          ［25］ 。本研究通过检测 Drp1 和
              缺失时，促凋亡蛋白CHOP表达量与3⁃NP处理对照                         ABCB10双敲细胞（D⁃sh）的细胞存活率以及线粒体
              组相比显著上升，说明细胞凋亡加剧，可能存在线                            功能，发现 D⁃sh 组细胞存活率较 sh⁃Drp1 组升高，
              粒体自噬与 mtUPR 共同调节蛋白质稳态。线粒体                         mitoSOX 水平下降，MMP 升高。结合先前的数据分
              质量控制包括线粒体自噬和mtUPR，两者对维持线                          析，本研究中 Drp1 缺失是在生理水平的改变，与疾
              粒体蛋白质平衡和细胞生理功能非常重要。细胞                             病模型相比，可能对细胞存活和线粒体功能有不同
              一方面通过mtUPR维持线粒体蛋白质稳态，另一方                          影响。此外，CHOP是一种促凋亡蛋白，Drp1缺失激
              面通过自噬⁃溶酶体途径清除受损线粒体，利用线粒                           活 CHOP 可能通过其他途径引起线粒体功能障碍，
              体自噬产物再生正常的线粒体，共同保证线粒体生                            导致细胞死亡       ［30］ 。ABCB10 是 CHOP 激活所必需的
              理功能   ［21］ 。已有研究证明，线粒体自噬和mtUPR通                   蛋白，当ABCB10缺失后，CHOP降低，引起细胞功能
              过增强线粒体蛋白质平衡和减少β⁃淀粉样蛋白在大                           改善，细胞存活率增加。mtUPR 相关蛋白 Hsp60、
                                        ［1］
              脑中的沉积来延缓AD的进展 。研究表明，ABCB10                        LONP1的变化暗示Drp1缺失激活mtUPR，但可能存
              是维持线粒体伴侣和蛋白酶表达所必需的，在控制                            在一条新的途径引起细胞死亡。本研究为线粒体
              mtUPR中发挥了关键作用          ［22-23］ 。本实验室前期研究          动力学相关蛋白与 mtUPR 之间的分子机制研究提
              发现，在HD疾病细胞和动物模型中，线粒体外膜蛋                           供了一条新思路。
              白ABCB10是线粒体应激诱导的转录因子CHOP 激                             综上所述，Drp1 表达下调通过 ABCB10 激活
              活所必需的      ［19］ 。本研究探讨了 Drp1 表达下调是否               mtUPR，引起 mtUPR 蛋白 CHOP、LONP1 和 Hsp60 的
              通过 ABCB10 引起 mtUPR，检测敲除或敲低 Drp1 以                 上调。研究为神经退行性疾病治疗靶点研究提供
              及 Drp1 抑制剂 Mdivi1 和 P110 处理的 MEF 细胞中              了新思路，但抑制线粒体分裂使其作为神经变性治
              ABCB10的表达，并对Drp1和ABCB10进行双敲，检                     疗手段的潜力需要在相关疾病的细胞和动物模型
              测 CHOP 表达是否受影响。结果表明，Drp1 表达通                      中进一步探索。
              过ABCB10影响mtUPR。这个结果将线粒体动力学                        ［参考文献］
              与 mtUPR 联系起来，而线粒体动力学异常，尤其是
                                                                ［1］ ZHOU B，FANG L，DONG Y，et al. Mitochondrial quality
              Drp1蛋白异常，是神经退行性疾病的常见表型。
                                                                     control protects photoreceptors against oxidative stress in
                  神经退行性疾病是一种衰老相关的疾病，其特
                                                                     the H2O2⁃induced models of retinal degeneration diseases
              征在于相关神经元进行性、选择性丢失，典型的神
                                                                    ［J］. Cell Death Dis，2021，12（5）：413
              经退行性疾病包括AD、PD、f⁃ALS和HD等              ［24］ 。研究     ［2］ TOMOHISA H，HOOGENRAAD NICHOLAS J. The chop
              表明，线粒体功能障碍是神经退行性疾病的主要病                                 gene contains an element for the positive regulation of the
              理机制之一     ［25-27］ 。神经元具有很高的能量需求和有                      mitochondrial unfolded protein response［J］. PLoS One，
              限的再生能力，因此破坏线粒体的完整性会对神经                                 2007，2（9）：835
              元功能产生不利影响，特别是线粒体融合和分裂过                            ［3］ JI T，ZHANG X，XIN Z，et al. Does perturbation in the mi⁃
              程动态失衡、生物发生异常或氧化磷酸化效率低均                                 tochondrial protein folding pave the way for neurodegenera⁃
                                                                     tion diseases?［J］. Ageing Res Rev，2020，57：100997
              可能导致神经元树突和轴突缩短、神经递质周转下
                                                                ［4］ CHAN D C. Mitochondrial dynamics and its involvement
              调以及炎症反应，最终导致神经元丢失                 ［1，12，28-29］ 。
                                                                     in disease［J］. Annu Rev Pathol，2020，15：235-259
                  在神经退行性疾病中，线粒体通常响应于错误
                                                                ［5］ NG M Y W，WAI T，SIMONSEN A. Quality control of the
              折叠蛋白质引起的mtUPR，抑制线粒体分裂可改善                               mitochondrion［J］. Dev Cell，2021，56（7）：881-905
              疾病相关表型       ［12-14，17-18］ 。在HD疾病模型中，Drp1线        ［6］ SIDARALA V，ZHU J，LEVI⁃D’ANCONA E，et al. Mito⁃
              粒体易位增加，线粒体裂变蛋白Drp1的选择性抑制                               fusin 1 and 2 regulation of mitochondrial DNA content is
              剂P110处理HD小鼠纹状体细胞系和HD患者来源                               a critical determinant of glucose homeostasis［J］. Nat
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