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第43卷第7期 张丹萍，苏 鑫，朱 宏. cGAS⁃STING通路介导酸性去氧胆酸诱导人正常食管上皮细胞
2023年7月 炎症的机制研究［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（07）：909-916 ·915 ·

A B 4.5 *** 8 ***
mRNA 6
Ctrl pH5+DCA Ctrl pH5+DCA 3.0
IL⁃1β 2
cGAS 62 kDa p⁃NF⁃κB p65 65 kDa 相对表达量 1.5 IL⁃6 mRNA 相对表达量 4
STING 37 kDa NF⁃κB p65 65 kDa 0 Ctrl 0 Ctrl
pH5+DCA pH5+DCA
β⁃actin 42 kDa β⁃actin 42 kDa

C D 4 *** ** 2.5 ** *

pH5+DCA pH5+DCA+RU.521 pH5+DCA pH5+DCA+RU.521 mRNA 3 mRNA 2.0
1.5
Ctrl Ctrl 相对表达量 2 相对表达量 1.0
cGAS 62 kDa p⁃NF⁃κB p65 65 kDa IL⁃1β 1 IL⁃6 0.5
0 0
STING 37 kDa NF⁃κB p65 65 kDa
pH5+DCA - + + pH5+DCA - + +
β⁃actin 42 kDa β⁃actin 42 kDa RU.521 - - + RU.521 - - +
A：Western blot检测酸性DCA处理后cGAS、STING、p⁃NF⁃κB p65蛋白表达水平；B：RT⁃qPCR检测DCA处理后IL⁃6及IL⁃1β mRNA表达水
平；C：Western blot 检测cGAS抑制剂RU.521预处理后cGAS、STING、p⁃NF⁃κB p65蛋白表达水平；D：RT⁃qPCR检测cGAS抑制剂RU.521预处理
后IL⁃6及IL⁃1β mRNA表达水平。两组比较，P < 0.05，P < 0.01， P < 0.001（n=3）。
**
*
***
图4 酸性DCA刺激对cGAS⁃STING信号通路的影响
Figure 4 Effects of acidic deoxycholic acid on cGAS⁃STING signaling pathway

真核细胞DNA存在于细胞核与线粒体，病理情 结果表明NF⁃κB介导的cGAS依赖性炎症反应可能在
况下，高水平氧化应激可诱导线粒体功能障碍，增 酸性DCA诱导的食管上皮细胞炎症中起重要作用。
强线粒体通透性转变，导致DNA损伤并从线粒体泄 综上所述，本研究发现，酸性 DCA 诱导人正常
漏到胞质中 ［19］ 。胞质双链 DNA 可作为 DAMP 被 食管上皮细胞线粒体功能障碍，进一步导致mtDNA
PRR 之一的 cGAS 检测到。既往研究发现，化疗药 损伤及释放，从而激活 cGAS⁃STING 通路，抑制
伊利替康会引起 DNA 损伤和双链 DNA 释放，激活 cGAS的激活可部分抑制酸性DCA诱导的人正常食
cGAS⁃STING 通路从而导致肠黏膜炎 ［20］ 。本研究探 管上皮细胞炎症，提示针对 cGAS 的靶向干预有望
讨了酸性 DCA 刺激后 mtDNA 拷贝数及线粒体与 成为临床治疗RE的新靶点。
DNA的共定位，结果表明mtDNA拷贝数减少并从线 ［参考文献］
粒体释放到胞质中，提示mtDNA损伤后从线粒体释
［1］ MARET⁃OUDA J，MARKAR S R，LAGERGREN J. Gas⁃
放，进而激活了cGAS⁃STING通路。
troesophageal reflux disease：a review［J］. JAMA，2020，
NF⁃κB 是促炎基因表达的关键调节器之一，
324（24）：2536-2547
诱导促炎细胞因子 IL⁃1β、IL⁃6、IL⁃8 及 TNF⁃α的转
［2］ EUSEBI L H，TELESE A，CIROTA G G，et al. Effect of
录 ［21］ 。既往研究证明，盐酸通过激活NF⁃κB通路刺 gastro esophageal reflux symptoms on the risk of Barrett’s
激人食管上皮细胞系（Het⁃1a）分泌炎症因子 ［11］ 。暴 esophagus：a systematic review and meta⁃analysis［J］. J
露于过量锰可通过激活cGAS⁃STING/NF⁃κB通路诱 Gastroenterol Hepatol，2022，37（8）：1507-1516
导神经炎症 ［22］ 。RU.521 是应用广泛的 cGAS 抑制 ［3］ SOUZA R F，HUO X F，MITTAL V，et al. Gastroesopha⁃
剂，可强效且选择性抑制人和鼠的 cGAS 酶活性和 geal reflux might cause esophagitis through a cytokine ⁃
下游炎症发生 ［23］ 。RU.521 能抑制小鼠脑静脉窦血 mediated mechanism rather than caustic acid injury［J］.
栓模型中被激活的cGAS⁃STING/NF⁃κB通路以及下 Gastroenterology，2009，137（5）：1776-1784
［4］ KANG D，KIM S H，HAMASAKI N. Mitochondrial tran⁃
游炎症因子的分泌，改善神经功能障碍 ［24］ 。本研
scription factor A（TFAM）：roles in maintenance of mtD⁃
究发现，酸性 DCA 通过间接方式激活 NF⁃κB 通路，
NA and cellular functions［J］. Mitochondrion，2007，7（1/2）：
即 cGAS⁃STING/NF⁃κB 通路，并促进炎症因子 IL⁃6
39-44
及 IL⁃1β的分泌，cGAS 抑制剂 RU.521 处理后 cGAS
［5］ RILEY J S，TAIT S W. Mitochondrial DNA in inflamma⁃
及STING的表达水平降低及p⁃NF⁃κB⁃p65表达水平 tion and immunity［J］. EMBO Rep，2020，21（4）：e49799
被部分抑制，炎症因子IL⁃6及IL⁃1β分泌减少。上述 ［9］ YU C H，DAVIDSON S，HARAPAS C R，et al. TDP⁃43