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第43卷第9期
·1206 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年9月
中，USP7通过逆转MARCH7自身的泛素化，并稳定 小管上皮细胞EMT和纤维化，并抑制了促纤维化因
MARCH7，从 而 介 导 E⁃cadherin 和 β ⁃catenin 的 表 子STAT1和TGF⁃β1的表达。本研究初步探索达格
达 ［17］ 。TGF⁃β可以诱导EMT发生，在乳腺上皮细胞 列净对 DKD 肾小管上皮细胞 EMT 和纤维化的改善
［18］
中，野生型p53可以调控TGF⁃β信号产生的EMT ， 作用及其可能机制，但详细作用机制有待进一步深
而 E3 泛素连接酶 Rffl 可通过使 MDM2 变得稳定来 入探究。
促进p53的降解 ［19］ 。Rffl 还可通过PRR5L降解促进 ［参考文献］
mTORC2介导的PKC⁃δ磷酸化从而影响肺纤维化进
［1］ ZOJA C，ZANCHI C，BENIGNI A. Key pathways in renal
［7］
展 。本研究结果显示，高糖处理后肾小管上皮细
disease progression of experimental diabetes［J］. Nephrol
胞中 E⁃cadherin 表达水平降低，Fibronectin、α⁃SMA Dial Transplant，2015，30：54-59
表达水平升高，而 Rffl 过表达可逆转高糖诱导的肾 ［2］ JIANG Z H，TANG Y Z，SONG H N，et al. miRNA⁃342
小管上皮细胞 EMT，提示 Rffl 高表达具有一定的抑 suppresses renal interstitial fibrosis in diabetic nephropa⁃
制高糖处理的肾小管上皮细胞HK⁃2发生纤维化的 thy by targeting SOX6［J］. Int J Mol Med，2020，45（1）：
作用。 45-52
［3］ ZANCHI C，MACCONI D，TRIONFINI P，et al. MicroRNA
SGLT⁃2 抑制剂是一种不依赖胰岛素水平的新
184 is a downstream effector of albuminuria driving renal
型降糖药，除降糖作用外，它还具备降低血压、改善
fibrosis in rats with diabetic nephropathy［J］. Diabetolo⁃
肾小球高滤过、减少蛋白尿、改善氧化应激、抑制炎症
gia，2017，60（6）：1114-1125
等肾脏保护作用 ［20-21］ 。对18周的单侧肾切除db/db小 ［4］ HEERSPINK H J L，STEFANSSON B V，CORREA⁃ROT⁃
鼠进行 4 周达格列净治疗，肾脏 TGF⁃β1、纤溶酶原 TER B V，et al. Dapagliflozin in patients with chronic kid⁃
激活物抑制物1、Ⅳ型胶原以及Fibronectin的表达均 ney disease［J］. N Engl J Med，2020，383（15）：1436-
显著降低 ［22］ 。研究表明，达格列净可以通过抑制高 1446
糖毒性，进而降低O⁃GlcNAc糖基化修饰和减少肾小 ［5］ LI Y，LI L，ZENG O，et al. H2S improves renal fibrosis in
［23］
［24］
管缺氧 或抑制STAT1/TGF⁃β1通路激活 ，从而改 STZ ⁃ induced diabetic rats by ameliorating TGF ⁃ β 1
expression［J］. Ren Fail，2017，39（1）：265-272
善肾小管间质纤维化。本研究结果显示，与高糖组
［6］ MARRERO M B，BANES⁃BERCELI A K，STERN D M，
相比，低剂量达格列净+高糖组及高剂量达格列净+
et al. Role of the JAK/STAT signaling pathway in diabetic
高糖组中 E⁃cadherin 表达水平均升高，Fibronectin、 nephropathy［J］. Am J Physiol Ren Physiol，2006，290
α⁃SMA表达水平均降低，并呈现出一定的剂量依赖 （4）：F762-F768
性，提示达格列净具有抑制高糖处理的肾小管上皮 ［7］ GAN X，WANG J，WANG C，et al. PRR5L degradation
细胞HK⁃2发生纤维化的作用。 promotes mTORC2⁃mediated PKC⁃delta phosphorylation
TGF⁃β1在EMT 和组织纤维化中起重要调节作 and cell migration downstream of Galpha12［J］. Nat Cell
用，可以正向调控 EMT，是肾间质纤维化及肾小球 Biol，2012，14（7）：686-696
［8］ SHI Y，HU F B. The global implications of diabetes and
硬化的重要细胞因子 ［25］ 。高血糖会诱导激活 DKD
cancer［J］. Lancet，2014，383（9933）：1947-1948
中STAT1和TGF⁃β1，并参与肾小管间质纤维化的过
［9］ CHEN Y Y，PENG X F，LIU G Y，et al. Protein arginine
程 ［24］ 。抑制STAT1可以抑制肝纤维化的进展 ［26］ ，此
methyltranferase⁃1 induces ER stress and epithelial⁃mes⁃
外，STAT信号通路在肾纤维化中起着至关重要的作 enchymal transition in renal tubular epithelial cells and
用，激活 STAT 可诱导 EMT 并导致肾损害缓解 ［27］ 。 contributes to diabetic nephropathy［J］. Biochim Biophys
本研究表明，高糖处理后肾小管上皮细胞中STAT1、 Acta Mol Basis Dis，2019，1865（10）：2563-2575
［10］ 钟 涛，张国新，周迪夷，等. 灵芝多糖对糖尿病肾病小
TGF⁃β1的表达水平升高，过表达Rffl后STAT1、TGF
鼠肾小管上皮细胞间充质转化的抑制作用［J］. 中国医
⁃β1表达水平降低，这表明在肾小管上皮细胞HK⁃2
药导报，2020，17（6）：9-12
中E3泛素连接酶Rffl对STAT1/TGF⁃β1通路具有一
［11］ LU Q，CHEN Y B，YANG H，et al. Inactivation of TSC1
定的抑制作用。此外，本研究发现达格列净同样可
promotes epithelial⁃mesenchymal transition of renal tubu⁃
逆转 STAT1、TGF⁃β1 的表达水平，并呈现出一定的
lar epithelial cells in mouse diabetic nephropathy［J］. Acta
剂量依赖性，这表明达格列净改善EMT的作用可能 Pharmacol Sin，2019，40（12）：1555-1567
与抑制高血糖诱导的STAT1/TGF⁃β1通路相关。 ［12］ ZHAO L，ZHAO J，WANG X，et al. Serum response factor
本研究发现，达格列净可缓解高血糖条件下肾 induces endothelial⁃mesenchymal transition in glomerular
