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南京医科大学学报（自然科学版） 第44卷第10期
·1344 · Journal of Nanjing Medical University（Natural Sciences） 2024年10月

·基础研究·

GLP⁃1/GIP 双受体激动剂替西帕肽改善 db/db 小鼠代谢相关脂

肪性肝病

马 君 ，王 敏 ，陶梦圆 ，张文成 ，胡晓妍 ，陆卫平 1*
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徐州医科大学附属淮安临床学院内分泌科，江苏 淮安 223300，南京医科大学附属淮安第一医院内分泌科，江苏 淮安
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223300
［摘 要］ 目的：比较替西帕肽（Tirzepatide）与利拉鲁肽（Liraglutide）改善db/db小鼠代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated
fatty liver disease，MAFLD）的效果。方法：以 db/ db 小鼠作为 MAFLD 模型，21 只 db/db 小鼠分为 Model 组、Liraglutide 组和
Tirzepatide 组，7只db/m小鼠为Control组。Liraglutide 组和Tirzepatide 组小鼠每天分别腹腔注射 10 nmol/kg 的利拉鲁肽或替西

帕肽10 周。其余两组腹腔注射等量生理盐水。10周后，比较小鼠空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖化血红蛋白（glycated
haemoglobin A1c，HbA1c）、体重、血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇
（low⁃density lipoprotein⁃cholesterol，LDL⁃C）、高密度脂蛋白胆固醇（high⁃density lipoprotein⁃cholesterol，HDL⁃C）、丙氨酸氨基转移酶
（alanine aminotransferase，ALT）及天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）的含量。HE及油红O染色比较小鼠肝
脏病理学改变以及脂质沉积情况。Western blot及 RT⁃PCR法检测各组小鼠肝脏炎症因子及纤维化介质表达差异，同时检测胰
岛素信号通路及糖代谢相关蛋白表达差异。结果：与Model组小鼠相比，Liraglutide 组小鼠FBG、HbA1c、体重及TC、TG、LDL⁃C、
ALT、AST分别下降56%、32%、20%、19%、22%、39%、26%及28%，HDL⁃C升高25%。而Tirzepatide 组小鼠FBG、HbA1c、体重及
TC、TG、LDL⁃C、ALT、AST分别下降69%、40%、30%、31%、35%、57%、46%和38%，HDL⁃C升高了61%。Model组小鼠肝脏表现
出明显的肝细胞脂肪变性，呈气球样变及空泡化，肝细胞内聚集大量脂滴，两组干预组小鼠肝细胞脂肪变性以及肝脏脂肪沉积
得到改善，替西帕肽的效果最优。Western blot 及RT⁃PCR结果显示，两组药物干预组小鼠炎症因子及纤维化介质表达明显下
降，同时，两种药物治疗使胰岛素相关代谢通路蛋白表达增加，并且下调糖代谢相关蛋白表达，替西帕肽改善上述指标的效果优于
利拉鲁肽。结论：替西帕肽可通过激活胰岛素相关信号通路，减少糖异生来改善MAFLD小鼠的糖脂代谢紊乱，降低体重，改善肝
损伤及肝脏脂肪沉积，延缓肝脏炎症及纤维化，其综合疗效优于利拉鲁肽，可能为MAFLD提供新的治疗方案。
［关键词］ 替西帕肽；利拉鲁肽；代谢相关性脂肪性肝病
［中图分类号］ R575.5 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1007⁃4368（2024）10⁃1344⁃09
doi：10.7655/NYDXBNSN240343

GLP⁃1/GIP dual receptor agonist Tirzepatide ameliorates metabolic associated fatty liver
disease in db/db mice
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MA Jun ，WANG Min ，TAO Mengyuan ，ZHANG Wencheng ，HU Xiaoyan ，LU Weiping 1*
Department of Endocrinology and Metabolism，the Huai’an Clinical College of Xuzhou Medical University，Huai’an
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223300；Department of Endocrinology and Metabolism，the Affiliated Huai’an No. 1 Hospital of Nanjing Medical
University，Huai’an 223300，China
［Abstract］ Objective：To compare the therapeutic of Tirzepatide and Liraglutide in improving metabolic associated fatty liver disease
（MAFLD）in db/db mice. Methods：Db/db mice were used as the MAFLD model. Total 21 db/db mice were divided into the model
group，Liraglutide group and Tirzepatide group，and 7 db/m mice were used as the control group. Mice in Liraglutide and Tirzepatide
groups received intraperitoneal injections of 10 nmol/kg of Liraglutide and Tirzepatide daily for 10 consecutive weeks. The other two
groups were intraperitoneally injected with the same volume of normal saline. After 10 weeks，the fasting blood glucose（FBG），glycated

［基金项目］ 徐州医科大学附属医院发展基金资助项目（XYFY2021031）
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通信作者（Corresponding author），E⁃mail：hayylwp@njmu.edu.cn