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第44卷第10期
               ·1360 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年10月


              胞表面 IL⁃1 受体促进 TGF⁃β1 表达，增强 TGF⁃β1 介                    综上所述，本研究从线粒体功能、氧化应激、炎
              导的促纤维化作用 。                                        症反应等过程，探讨了Li 对SiO2诱导的培养巨噬细
                              ［20］
                  乙酰半胱氨酸为还原型谷胱甘肽的前体物质，                          胞向M2极化的抑制作用及其机制。发现Li可抑制
              能够清除自由基，增加抗氧化能力，调节氧化⁃抗氧                           SiO2诱导的巨噬细胞线粒体功能障碍，降低 ROS 水
              化失衡，可用于肺间质纤维化的治疗。氧化应激在                            平，抑制 NLRP3 炎症小体活化，抑制体外培养的巨
              肺间质纤维化的发生发展中可能发挥了重要作                              噬细胞向 M2 极化，下调炎症因子 TGF⁃β1、IL⁃10 表
              用。ROS 是细胞有氧代谢过程中产生的中间产物，                          达，提示 Li 可通过抑制 SiO2诱导的 M2 型巨噬细胞
              可与不饱和脂肪酸形成脂质活性氧，破坏细胞内膜                            极化，调节相关疾病的病理生理过程。
              结构，造成细胞损伤。线粒体作为氧化磷酸化的关                            ［参考文献］
              键场所，可能参与了ROS的产生和代谢。线粒体内
                                                                ［1］ SPAGNOLO P，KROPSKI J A，JONES M G，et al. Idio⁃
              膜两侧的质子或其他离子浓度不对称时，产生线粒
                                                                     pathic pulmonary fibrosis：disease mechanisms and drug
              体膜电位。膜电位正常是维持线粒体稳态、强化氧
                                                                     development［J］. Pharmacol Ther，2021，222：107798
              化磷酸化的条件，有利于维持细胞的正常生理功                             ［2］ WANG J，ZHANG X X，LONG M，et al. Macrophage⁃de⁃
              能。线粒体功能障碍引起的氧化应激增强可促进                                  rived GPNMB trapped by fibrotic extracellular matrix pro⁃
              ROS大量生成     ［21⁃22］ ，进而激活NLRP3，促进IL⁃1β、IL⁃             motes pulmonary fibrosis［J］. Commun Biol，2023，6（1）：
              18的成熟与分泌，导致一系列瀑布样炎症反应                 ［23-25］ 。肺       136
              组织慢性炎症诱导肺成纤维细胞活化，并合成和分                            ［3］ LI Q F，CHENG Y，ZHANG Z，et al. Inhibition of ROCK
              泌大量细胞外基质，导致肺组织结构破坏和肺间质                                 ameliorates pulmonary fibrosis by suppressing M2 macro⁃
                                                                     phage polarisation through phosphorylation of STAT3［J］.
              纤维化形成。本研究显示，SiO2与巨噬细胞共培养
                                                                     Clin Transl Med，2022，12（10）：e1036
              24 h 后，巨噬细胞线粒体膜电位下降、ROS 水平增
                                                                ［4］ DENG L L，OUYANG B S，SHI H L，et al. Icariside Ⅱ at⁃
              高，NLRP3 炎症小体活化，提示线粒体作为能量代
                                                                     tenuates bleomycin⁃induced pulmonary fibrosis by modu⁃
              谢的重要细胞器，偶联了能量代谢与NLRP3介导的                               lating macrophage polarization［J］. J Ethnopharmacol，
              巨噬细胞炎症反应过程。                                            2023，317：116810
                  近年来研究发现，Li 是能量代谢的重要调节                         ［5］ PAIK S，KIM J K，SILWAL P，et al. An update on the reg⁃
              剂，不仅可调节糖脂代谢，还具有抗炎、抗氧化应激                                ulatory mechanisms of NLRP3 inflammasome activation［J］.
              及减轻肾、心、肝等器官纤维化的作用                 ［8⁃11］ 。例如在          Cell Mol Immunol，2021，18（5）：1141-1160
              肾纤维化中，Li 可通过抑制下游信号分子 Smad3 的                      ［6］ SONG M Y，WANG J X，SUN Y L，et al. Inhibition of gas⁃
              活化，减弱 TGF⁃β1/Smad3 信号转导，抑制 EMT，减                       dermin D ⁃ dependent pyroptosis attenuates the progres⁃
                                                                     sion of silica⁃induced pulmonary inflammation and fibro⁃
              少细胞外基质的分泌和沉积，最终阻止肾纤维化的
                                                                     sis［J］. Acta Pharm Sin B，2022，12（3）：1213-1224
              发展  ［11］ 。在心肌纤维化中，Li可通过抑制局部肾素⁃
                                                                ［7］ LI X，YAN X P，WANG Y L，et al. NLRP3 inflammasome
              血管紧张素系统活性，下调TGF⁃β1表达，抑制其下游
                                                                     inhibition attenuates silica ⁃ induced epithelial to mesen⁃
                                                         ［9］
              致纤维化因子Col⁃Ⅳ的生成，发挥抗纤维化作用 。                              chymal transition（EMT）in human bronchial epithelial
              本课题组研究发现，Li可抑制肺动脉高压大鼠肺动                                cells［J］. Exp Cell Res，2018，362（2）：489-497
              脉周围CD68 巨噬细胞和甲苯胺蓝染色阳性的肥大                          ［8］ TAN Y J，ZHEN Q，DING X Y，et al. Association between
                         +
              细胞聚集，可通过抑制 TGF⁃β1 和 IL⁃1β诱导 Smad/                      use of liraglutide and liver fibrosis in patients with type 2
              非Smad信号通路激活，抑制肺动脉内皮细胞间质转                               diabetes［J］. Front Endocrinol，2022，13：935180
              化，保护肺血管内皮细胞，发挥治疗 PAH 作用                   ［26］ 。  ［9］ CHEN P，YANG F，WANG W Y，et al. Liraglutide attenu⁃
              此外，Li可通过下调TGF⁃β1表达减轻博来霉素诱导                             ates myocardial fibrosis via inhibition of AT1R⁃mediated
                                                                     ROS production in hypertensive mice［J］. J Cardiovasc
              的大鼠肺部炎症反应及胶原合成，从而改善肺纤维
                                                                     Pharmacol Ther，2021，26（2）：179-188
              化 ［12］ 。本研究进一步发现，Li 可缓解 SiO2诱导的培
                                                                ［10］SUN W，MI H，HE D Y，et al. Liraglutide suppresses myo⁃
              养巨噬细胞线粒体膜电位的下降，改善线粒体功                                  cardial fibrosis progression by inhibiting the smad signal⁃
              能，减少ROS氧化应激，减弱NLRP3相关炎症反应，                             ing pathway［J］. Curr Med Sci，2023，43（5）：955-960
              抑制 M2 型巨噬细胞极化，这可能是 Li 发挥抗炎和                       ［11］OUGAARD M E，SEMBACH F E，JENSEN H E，et al. Li⁃
              抗纤维化作用的潜在细胞和分子生物学机制。                                   raglutide improves the kidney function in a murine model
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