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第44卷第10期 王薇雅，陶长锐，晁红颖，等. 三氧化二砷联合普纳替尼对白血病细胞KG⁃1的抑制效应［J］.
2024年10月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（10）：1362-1368 ·1367 ·

40%的 EMS 小鼠显示出更长的生存时间，这一结果 化的影响较小，且对 FGFR1 蛋白表达无明显影响。
提示，分子水平上单一肿瘤通路的抑制不足以阻止 普纳替尼可以直接抑制FGFR1蛋白表达，并显著抑
疾病进展，尤其长期单用口服靶向药导致耐药克隆 制 STAT3 和 STAT5 的磷酸化，但不影响 MAPK 的磷
增加，进一步影响了药物的疗效 ［15］ 。因此，需要寻 酸化。两种药物联合后，调节细胞增殖及凋亡的信
找新的联合用药方案来优化EMS的治疗选择。 号通路MAPK、PI3K/mTOR及JAK/STAT均受到一定
ATO 是传统中药砒霜的主要成分，已成为急性 程度的抑制，使得联合用药后细胞凋亡较单独用药
早幼粒细胞白血病的一线治疗药物，具有不良反应 时进一步增加，而集落形成进一步减少。
小，耐受性好，无显著骨髓毒性等特点，且与其他化 综上所述，ATO 与普纳替尼对 KG⁃1 白血病细
疗药物无交叉耐药 ［16］ 。既往研究证明，ATO能通过 胞株存在不同的作用机制，两药联合作用于 KG⁃1
多种机制发挥抗肿瘤效应，如ATO能够抑制人骨髓 细胞，较单药显示出更强的增殖抑制效应，可以
细胞中NF⁃κB的活性，下调NF⁃κB依赖的凋亡蛋白 为未来 EMS 治疗及普纳替尼耐药提供新的治疗
Bcl⁃2/Bcl⁃xl 表达 ［17］ ；通过下调 p38⁃MAPK 和 AKT 介 思路。
导的 MCL1 表达促进 BCR/ABL 阳性的白血病细胞 ［参考文献］
株 K56⁃2 和 MEG⁃01 的凋亡 ［18］ 。ATO 与其他抗肿瘤
［1］ RINSHO K. The 8p11 myeloproliferative syndrome：a
药物（2⁃DG）联合应用后可以通过调控AKT/mTOR、
review of recent literature［J］. Rinsho Ketsueki，2019，60
MEK/ERK 和 LKB⁃1/AMPK 信号通路促进白血病细
（9）：1157-1165
［19］
胞的凋亡 。
［2］ DANIEL A A，ATTILIO O，ROBERT H，et al. The 2016
基于以上研究背景，本研究将普纳替尼及ATO revision to the World Health Organization classification
单药作用KG⁃1细胞，二者均能在较低浓度情况下抑 of myeloid neoplasms and acute leukemia［J］. Blood，
制KG⁃1细胞增殖和克隆形成，并促进其凋亡。进一 2016，127（20）：2391-2405
步PCR检测表明，普纳替尼和ATO均能不同程度地 ［3］ UMINO K，FUJIWARA S I，IKEDA T，et al. Clinical
下调凋亡抑制基因 Bcl⁃2 的表达，同时上调 Bax 及 outcomes of myeloid/lymphoid neoplasms with fibroblast
Caspase⁃3 的表达。普纳替尼对 FGFR1 基因表达有 growth factor eceptor ⁃ 1（FGFR1）rearrangement［J］.
显著抑制作用。Bcl⁃2 是参与细胞凋亡的关键调节 Hematology，2018，23（8）：470-477
［4］ LANDBERG N，DREIMANE A，RISSLER M，et al. Pri⁃
因子，可以降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，而
mary cells in BCR/FGFR1⁃positive 8p11 myeloprolifera⁃
Bax 则是 Bcl⁃2 家族成员之一，能抵抗 Bcl⁃2 活性，从
tive syndrome are sensitive to dovitinib，ponatinib，and
而起到促进凋亡作用 ［20］ ；Caspase⁃3 是级联反应中
dasatinib［J］. Eue J Haematol，2017，99（5）：442-448
的关键蛋白酶，在调控和执行凋亡的过程中，与
［5］ KHODADOUST M S，LUO B，MEDEIROS B C，et al.
Bcl⁃2/Bax共同发挥关键作用 ［21］ 。本研究结果提示，
Clinical activity of ponatinib in a patient with FGFR1⁃re⁃
ATO 与普纳替尼联合对凋亡相关蛋白的调节作用 arranged mixed ⁃ phenotype acute leukemia［J］. Leuke⁃
可能是诱导KG⁃1细胞凋亡增加的机制之一。 mia，2016，30（4）：947-950
既往研究结果显示，白血病细胞中普遍存在 ［6］ WANG T，CHENG C Y，PENG L J，et al. Combination of
JAK/STAT信号通路的持续激活，该途径的异常活化 arsenic trioxide and Dasatinib：a new strategy to treat Phil⁃
可引起细胞表型改变和恶性转化，其中，STAT3/5 蛋 adelphia chromosome ⁃ positive acute lymphoblastic leu⁃
白是研究热点 ［22-23］ 。PI3K/AKT/m⁃TOR 信号通路是 kaemia［J］. J Cell Mol Med，2018，22（3）：1614-1626
细胞内重要的存活信号通路，它可以直接或间接调 ［7］ 中华医学会血液学分会，中国医师协会血液科医师分会.
控细胞增殖、分化、凋亡，并与血液肿瘤的发生发展 中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）［J］.
中华血液学杂志，2018，39（3）：179-183
有关 ［24］ 。MAPK 是调控细胞增殖和凋亡信号转导
［8］ MONTENEGRO ⁃ GARREAUD X，MIRANDA R N，
的关键酶，是真核细胞介导细胞外信号到细胞内
REYNOLDS A，et al. Myeloproliferative neoplasms with
反应的重要信号转导系统，可以调节细胞的增殖、
t （8；22）（p11.2；q11.2）/BCR⁃FGFR1：a meta⁃analysis of
分化和凋亡等多种生理过程。研究表明，MAPK在
20 cases shows cytogenetic progression with B⁃lymphoid
多种人类肿瘤中过度表达活化 ［25-26］ 。本研究显示， blast phase［J］. Hum Pathol，2017，65：147-156
ATO 可以显著抑制 KG⁃1 细胞中 m⁃TOR、MAPK、 ［9］ CHONG Y T，LIU Y，LU S M，et al. Critical individual
STAT5 信号分子的磷酸化，但对 PI3K、STAT3 磷酸 roles of the BCR and FGFR1 kinase domains in BCR⁃FG⁃