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第44卷第11期                      邵震浩，郁志明. 肝硬化心肌病的发病机制研究进展［J］.
                 2024年11月                    南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（11）：1612-1616                      ·1613 ·


                                                           ［4］
                thy Consortium，CCC）重新定义了CCM的诊断标准 。                取原代大鼠的心肌细胞，证明FXR在心肌细胞中表
                新的标准仅基于静息状态下超声心动图与组织多                             达。他们发现鹅去氧胆酸能以浓度和时间依赖的
                普勒成像等检测到的心功能指标。尽管新标准已                             方式降低心肌细胞活力，诱导心肌细胞凋亡，上调
                经问世两年多，但到目前为止，只有 Razpotnik 等                ［5］   Bax 蛋白，升高 Bax/Bcl⁃2 比值，激活 Caspase⁃9 及
                系统地比较了蒙特利尔标准和 CCC 标准。他们发                          Caspase⁃3 通路。随后通过线粒体通透性转换孔
                现蒙特利尔标准（67.2%）和 CCC 标准（55.7%）检测                  （mitochondrial permeability transition pore，MPTP）分
                CCM的总体患病率相似。尽管如此，2020年的CCC                        析实验发现，鹅去氧胆酸可通过激活 FXR 使 MPTP
                标准仍然存在一些问题。例如，CCM可表现为射血                           活化增加，诱导心肌细胞凋亡。

                分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection       2.1.2 BA影响心肌细胞钙离子稳态
                                                                             2+
                fraction，HFrEF）或射血分数保留的心衰（heart failure               胞外 Ca 和存储在心肌细胞肌浆网（sarcoplas⁃
                with preserved ejection fraction，HFpEF）。部分患者      mic reticulum，SR）的 Ca 共同影响着心肌细胞的舒
                                                                                       2+
                心脏超声结果提示心脏射血分数降低，心脏泵血功                            缩。当质膜去极化时，膜内 L 型电压门控 Ca 通道
                                                                                                           2+
                能减弱，产生典型的心衰症状和体征。而大多数                             打开，激活 SR 内存储的 Ca 释放引起心肌细胞收
                                                                                           2+
                CCM患者则表现为HFpEF，尽管射血分数在正常范                         缩，这个过程称为 Ca 诱导 Ca 释放（calcium⁃in⁃
                                                                                               2 +
                                                                                      2 +
                围内，但在机体处于应激状态或心脏负荷增加时则                            duced calcium release，CICR），此过程受雷诺丁受体
                会出现心衰表现。然而，无论新旧标准，所有心脏                            和受磷蛋白磷酸化的密切调控               ［11-12］ 。Miragoli 等 ［13］
                收缩指数都是在静息状态下检测到的，但大多数患                            发现牛磺胆酸显著降低了L型电压门控Ca 通道蛋
                                                                                                         2+
                者在静息状态下不会出现心功能不全的表现，因此                            白的表达，使内向Ca 电流峰值降低，且高浓度的牛
                                                                                    2+
                它们不能反映患者在应激状态下的心功能表现。                             磺胆酸具有更显著的抑制作用。这种抑制作用可
                                                                  以被牛磺酸去氧胆酸（一种用于治疗肝胆疾病的药
                2  发病机制
                                                                  物）所逆转。此外 Gregolin 等        ［14］ 发现肝硬化大鼠
                    随着临床医生以及科学家对 CCM 这一疾病的                        PBL（phosphorylated B cell linker protein）的 Thr17 磷
                关注增多，既往综述对于CCM发病机制的概括显得                           酸化水平较对照组明显降低，从而影响肌/内质网钙
                过于笼统。Desai 等 曾指出肝功能不全导致的循                         ATP酶2（sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase
                                 ［6］
                环BA水平升高及门静脉高压下全身慢性炎症反应                            2，SERCA2）的激活，阻碍肌质网摄取Ca ，最终导致
                                                                                                     2+
                导致 CCM 的发病。肝功能不全增加了循环系统中                          心肌收缩功能障碍，表现为大鼠心肌肥厚和左室收
                BA等血管活性因子的含量，使得心肌细胞膜成分以                           缩功能不全。总之，CCM 时 BA 水平升高可通过影
                及心肌细胞内的收缩蛋白等发生改变。而门静脉高                            响心肌收缩活动中最重要的偶联因子Ca 从而影响
                                                                                                      2+
                压使得肠道血管充血，肠道细菌伴内毒素移位进入体                           心肌的舒缩功能，最终导致CCM的发病。
                                                   ［7］
                循环，并导致炎症表型的“细胞因子风暴” 。现从这                          2.1.3 BA参与肌球蛋白亚型转换
                两个方面作为切入点，对近年来CCM发病机制的研                               肌球蛋白重链（myosin heavy chain，MHC）作为
                究进展进行总结。                                          心脏的“分子马达”，在心肌收缩中起着重要作用。
                2.1  BA在CCM中的作用                                   其在哺乳动物心肌中存在β⁃MHC 和α⁃MHC 两种亚
                    BA的心脏毒性最早于1863年被发现。研究表                        型。α⁃MHC具有较高的水解ATP的活性，因而有快
                明，静脉注射BA可以导致实验兔心率过缓，甚至发                           速收缩的性能，而β⁃MHC 则相反。 Honar 等               ［15］ 发
                生心脏骤停 。同时期的研究表明，在去除心脏的                            现，在大鼠CCM模型中，BA升高可介导α⁃MHC向β⁃
                          ［8］
                支配神经后，BA 诱导心动过缓的现象仍然存在，提                          MHC 的转变，从而影响心肌的收缩功能。此外，
                示BA对心脏具有直接抑制作用。                                   Sheikh 等 ［16］ 发现 BA 与乙酰胆碱分子的表面结构相
                2.1.1 BA对心肌细胞的直接抑制作用                              似，BA可通过刺激M2⁃毒蕈碱受体抑制心肌细胞内
                    BA 对心脏的直接抑制作用是通过心肌细胞上                         cAMP的产生，从而影响心肌细胞的收缩。
                表达的法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）以及             2.1.4 BA介导心肌能量底物转换

                Takeda G 蛋白偶联受体 5（Takeda G protein ⁃coupled           脂肪酸氧化是静息时心肌收缩活动所需 ATP
                                     ［9］
                receptor 5，TGR5）实现的 。FXR作为核受体，主要                  的主要来源。应激时，氧化底物会变为葡萄糖来适
                被疏水性较强的 BA 分子激活。近年来，Pu 等                 ［10］ 提   应机体的需要。即便在生理剂量下，BA也会导致线
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