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第44卷第11期
               ·1614 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年11月


              粒体呼吸比和膜电位下降，导致线粒体膜通透性增                            能，并使心血管系统恢复对失血等应激状态的反应 。
                                                                                                           ［21］
                                                     ［6］
              加并诱导线粒体肿胀和死亡               ［17］ 。Desai 等 在以       2.2.2 炎症因子诱导心肌功能障碍
              FXR 和小异二聚体配体（small heterodimer partner，                半乳糖凝集素⁃3 是一种单核巨噬细胞来源的
              SHP）基因双敲除小鼠构建的CCM模型中发现BA可                         促炎因子，它能介导纤维化过程，促进炎症的产生
              介导能量底物从脂肪酸到葡萄糖的改变，从而导致心                           发展，加剧氧化应激并参与细胞凋亡过程                   ［22］ 。在肝
              肌收缩功能障碍。进一步研究表明，BA可通过抑制                           硬化患者以及肝纤维化动物模型的血清中，半乳糖
                                                                                       ［23］
              过氧化物酶体增殖因子激活受体γ辅助激活因子1⁃α                          凝集素⁃3的含量显著升高 。Yoon等              ［24］ 发现在行胆
             （peroxisome proliferator actived receptor gamma coacti⁃  管结扎术的CCM小鼠心脏中，Ⅰ类胶原与Ⅲ类胶原
              vator 1⁃α，Pgc1α）下调心肌细胞中脂肪酸氧化关键酶                   的比值显著增加。当给予半乳糖凝集素⁃3 抑制剂
              基因的表达，这一作用通过在心肌细胞中过度表达                            N⁃lac后，胆管结扎组小鼠心脏中Ⅰ类胶原合成显著
              Pgc1α而逆转，并以此提出“胆心（cholecardio）”的概                 减少，Ⅰ、Ⅲ类胶原比值趋于恢复正常，提示半乳糖
              念来描述这种BA与心脏相互作用的现象。                               凝集素⁃3 可能参与诱导CCM的心肌纤维化。此外，
              2.1.5 BA破坏生物膜稳定性                                  房颤是肝硬化患者肝移植围术期最常见的心律失常，
                  所有维持心脏正常功能的受体和离子通道，如                          其总体患病率为6.6%~14.2% 。尽管相关研究支持
                                                                                         ［25］
              肾上腺素能受体（adrenergic receptor，AR）、大麻素               血清高半乳糖凝集素⁃3浓度与房颤发生有关                   ［25-27］ ，但
             （cannabinoid，CB）受体、L 型钙通道等，均嵌入由磷                   是目前仍没有在任一动物模型中探讨其具体机制，
              脂双分子层组成的心肌细胞膜中。细胞质膜化学                             仍需进一步研究。半乳糖凝集素⁃3已被证明与HF⁃
              成分的改变会影响嵌入其中的蛋白质功能及其下                             pEF的发生发展有关         ［28］ ，而CCM导致的最常见的心
              游信号通路的转导。Koshy等 发现，在肝硬化大鼠                         衰类型正是HFpEF，进一步提示半乳糖凝集素⁃3可
                                        ［18］
              中，循环BA水平的升高使心肌细胞膜的胆固醇⁃磷脂                          能参与CCM的发病机制。
              比增加，质膜结构刚性增加，流动性减低。β⁃AR的功                              另一种与 CCM 患者心肌功能障有关的炎症因
              能因此受到影响，进而影响其下游cAMP的生成，导                          子是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）⁃α。
              致心脏收缩功能障碍。除此以外，心肌细胞膜流动性                           半乳糖凝集素⁃3 能以剂量和时间依赖的方式刺激
              的改变也被证明会影响质膜上离子通道的功能，使内                           树突状细胞产生 TNF⁃α         ［29］ 。Yang 等 ［30］ 发现在肝硬
              向的Ca 和Na 电流降低，外向K 电流升高，延长心室                       化小鼠血清中，TNF⁃α的含量显著增加，激活下游
                     2+
                          2+
                                          +
              肌细胞复极过程，最终导致QTc延长。                                p38MAPK 和 NFκB⁃iNOS 通路参与心肌的炎症反应
              2.2  慢性炎症反应在CCM中的作用                               并加剧氧化应激，从而参与CCM的发生发展。除此
                  肝硬化导致的门静脉高压带来一系列腹腔内                           以外，白细胞介素（interleukin，IL）⁃1β和IL⁃6也被证
                                                                                               ［31］
              改变，包括肠系膜缺血、肠道屏障功能受损伴肠通                            明与肝硬化大鼠心肌功能障碍有关 。
              透性增加和腹腔内细菌滋生。随着黏膜防御受损                             2.2.3 AR功能障碍
              和肠道通透性增加，细菌和病原体相关分子模式                                  心肌β⁃AR的激活可以活化腺苷酸环化酶，产生
             （pathogen⁃associated molecular pattern，PAMP）从肠     cAMP，cAMP 作为第2信使刺激蛋白激酶A，进而激
              道迁移到肠外器官，随后激活免疫系统导致炎症细                            活下游介质诱导心肌细胞收缩。在肝硬化的终末
              胞因子和血管扩张剂的释放。这些介质加重内脏                             期，全身慢性炎症反应使周围血管扩张，从而激活
              血管舒张，加剧恶性循环           ［19］ 。这些改变最终导致全             肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统。这一系统的激活使
              身慢性炎症反应，从而参与CCM的发病机制。                             心脏β⁃AR受到持续刺激，最终导致受体的脱敏和功
                                                                              ［7］
              2.2.1 免疫细胞浸润增加                                    能障碍。Liu等 发现与假手术对照组相比，行胆管
                  单核巨噬细胞等免疫细胞浸润被证明在心肌                           结扎术的大鼠需要更高剂量的异丙肾上腺素才能
              舒缩功能障碍的发生中起着重要作用                   ［20］ 。Gaskari  使基础心率提高 50 次/min。他们推测这是心肌
              等 ［21］ 发现，在肝硬化时，心肌对单核细胞的募集显著                      中β⁃AR密度降低以及异丙肾上腺素与β⁃AR的解离
              增加，炎症反应加剧使心肌功能受损。他们还发现从                           常数异常升高导致的，亚型分析发现主要是β1⁃AR的
              肝硬化大鼠心脏组织中分离的单核细胞对心肌细胞                            密度降低导致了肝硬化心脏中总体β⁃AR 密度下
              收缩力的抑制程度大于对照组。此外，用氯化钆减少                           调。然而，β⁃AR 与相应激动剂的亲和力并没有改
              单核细胞浸润能显著改善肝硬化大鼠的心脏收缩功                            变。尽管其中的机制尚不清楚，但目前存在两种假
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