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第44卷第3期                   孙 芃，高俊英. 脑膜免疫在中枢神经系统疾病中的研究进展［J］.
                  2024年3月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（3）：398-409                        ·403 ·


                研究表明，在 EAE 活跃期，脑膜中 CD4 T 细胞的浸                     AD病理改变加剧，抗Aβ被动免疫疗法疗效减弱。
                                                   +
                润数量高于脑实质，破坏MLV有助于延缓EAE的病                              在脑膜相关固有免疫细胞方面，鉴于固有小胶
                理进程，改善EAE模型鼠的症状。以上发现不仅佐                           质细胞与单核巨噬细胞均可吞噬、消化 Aβ，而炎症
                证了在中枢神经系统炎症过程中脑内浸润的T细胞                            时调控单核巨噬细胞进入脑内的趋化因子受体
                从 MLV 引流入 dCLN 这一免疫活化途经，也为临床                      CCR2 缺乏可降低下游小胶质细胞聚集，清除代谢
                治疗MS提供了新的思路。                                      物功能减弱，进而增加 Aβ沉积，由此可推测通过调
                    除 T 细胞外，MC也被认为参与了 EAE 的进程。                    控上游趋化因子来募集小胶质细胞，促进其脑内聚
                文献报道称，位于硬脑膜和软脑膜的 MC通过释放                           集有助于延缓AD病理进程，可成为治疗AD的新思
                TNF⁃α诱发嗜中性粒细胞进入脑膜，加剧中枢神经                          路 ［44］ 。除了借助脑膜免疫渠道治疗 AD，昼夜节律
                系统的炎症细胞浸润，使 EAE 病情恶化。并且，脑                         以及脑膜与外周的信息交互等角度也有助于探索
                膜中MC的活化以及其相关嗜中性粒细胞浸润被认                            AD治疗的新策略，Oxana等         ［45］ 通过对比清醒与睡眠
                为发生在 EAE 早期，甚至早于临床症状的出现，于                         期的小鼠，发现生理性睡眠过程增强MLV清除脑内
                是研究者猜测，此过程可能损害了BBB，导致大量免                          代谢物的功能，另外，睡眠中应用光生物调节法
                疫细胞浸润中枢神经系统，从而引发炎症反应                      ［38］ 。  （photobiomodulation，PBM）可以显著增加 Aβ清除
                Russi等 通过对比野生型小鼠和遗传性MC缺乏小                         率，对AD起到治疗作用。
                      ［38］
                鼠，发现后者的脑膜不会出现自身反应性T细胞聚集                               由此可见，在临床治疗AD的过程中，基础免疫
                的现象，证明MC具有招募T细胞在脑膜聚集的功能，                          治疗辅以改善 MLV 功能的疗法也许能够获得更好
                不仅如此，MC似乎还会增强自身反应性T细胞的免                           的疗效。
                疫应答。                                              4.3  脑卒中
                    由此可见，脑膜和其免疫细胞及细胞因子在MS                             脑卒中可被分为两类：血管破裂引起的出血性
                的发病和进程中发挥有效的屏障作用，可作为疾病                            脑卒中［如蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemor⁃
                干预的有效靶点。                                          rhage，SAH）、脑实质出血（intracerebral hemorrhage，
                                                                        ［46］
                                                                                                        ［47］
                4.2  神经退行性疾病                                      ICH）等 ］和血管阻塞引起的缺血性脑卒中 。尽管
                    许多与年龄相关的神经退行性疾病的发生和                           脑卒中主要造成脑实质损害，但脑膜的细胞活化和
                                                                                             ［29］
                发展与脑内代谢废物的积聚有关。MLV具有清除脑                           免疫应答往往早于脑实质损伤 。
                内代谢物、引流免疫细胞以及吞噬细胞的功能，对治                               在小鼠急性SAH模型中，dCLN引流减少，脑组
                疗这些疾病有积极价值。                                       织和脑膜中大分子和免疫细胞异常聚集，提示SAH
                    AD 是一种最常见的以认知功能障碍为特征的                         可损害或阻碍MLV的功能，从而可能导致并加重疾
                                                                    ［48］
                神经退行性疾病，目前认为其神经病理改变包括记                            病 。SAH发生后，纤维蛋白原和纤维蛋白在血管周
                忆相关脑区 Aβ沉积导致氨基酸肽结构的变化从而                           围间隙沉积，导致胶质淋巴系统的功能失调，出入脑
                形成胞外原纤维、Tau 蛋白过度磷酸化所致的神经                          内的CSF和ISF流量均显著下降，从而引起血管炎、广
                                                                                    ［49］
                原纤维缠结、神经元与突触丢失等                ［39-40］ 。有研究者      泛微梗死和神经炎症 。通过阻断SAH小鼠模型的
                认为慢性神经炎症抑制了神经元功能，导致上述相                            MLV，观察到引流至dCLN的红细胞显著减少，随之
                关病理变化     ［41］ 。而神经炎症发生的中心——脑膜，                   SAH引发的神经炎症及神经损害程度显著升高，提示
                被认为是AD病理变化的重要因素，脑膜受损，脑膜                           SAH后MLV清除外渗红细胞的能力减弱，增加此清
                相关免疫细胞群受到刺激慢性活化，周围免疫细胞                            除功能可能有助于减轻SAH引发的脑部损害 。
                                                                                                         ［48］
                在BBB中聚集，导致炎症和神经毒性因子释放，结合                              缺血性脑卒中时，BBB 的破坏会导致白细胞，
                血管旁CSF和ISF内大分子引流与物质交换减慢，从                         尤其是中性粒细胞和巨噬细胞在脑实质内和 MLV
                而导致一系列功能和认知损害              ［39，42］ 。研究发现通过        中聚集   ［50］ 。大脑产生的抗原（微管相关蛋白 2 和髓
                破坏转基因鼠的MLV，发现其脑膜内Aβ沉积增加，                          鞘碱性蛋白）在淋巴结巨噬细胞中富集，这些抗原
                而增强老龄AD模型小鼠的MLV功能可以改善其认                           可激活抗原递呈细胞 DC；脑脊液通过脑膜将抗原、
                                                                                                  ［51］
                知功能障碍，证明了AD病理变化与脑膜转运功能降                           T 细胞和其他免疫细胞引流到dCLN 。DC通过上
                低相关   ［42］ 。Da Mesquita 等 ［43］ 通过阻断 AD 小鼠的        调趋化因子受体 CCR7，与 MLV 表达的配体 CCL21
                MLV，也发现 Aβ沉积和小胶质细胞的炎症应答等                          结合，迁移到dCLN。研究表明，短暂性大脑中动脉闭
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