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第44卷第3期 孙 芃，高俊英. 脑膜免疫在中枢神经系统疾病中的研究进展［J］.
2024年3月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（3）：398-409 ·401 ·

NK 细胞等免疫细胞的数量更为庞大。由此可见，脑 觉醒，参与调节昼夜节律。
膜免疫对中枢神经系统的免疫调控具有重要作用。 以上研究表明，学习、记忆、空间认知以及社交
3.2 脑膜免疫相关细胞因子 行为等中枢神经系统功能的维持依赖正常免疫相
细胞因子是免疫细胞产生的最重要的信使分 关细胞因子水平维持的脑膜免疫稳态。而疾病状
子，通过自分泌或旁分泌机制调节许多生物功能。 态下这种稳态的破坏是各种脑功能行为异常的重
多项研究表明，脑膜免疫可以通过分泌神经调节细 要原因。未来，更多的脑膜免疫相关细胞因子和它
胞因子控制神经信号，进而影响机体行为和认知 ［10］ 。 们所产生的效应及具体机制都值得深入探究。
除免疫细胞释放的炎症因子产生炎症环境增加中枢 3.3 脑膜介导中枢与外周免疫信息交互
神经系统灰质的脱髓鞘和神经退行性疾病风险之外， 脑膜作为维护中枢神经系统免疫稳态的重要
也有研究发现脑膜免疫细胞来源的某些细胞因子可 屏障，在免疫监视大脑内部稳态的同时，还参与介
促进学习和记忆行为，证实了脑膜免疫相关细胞因子 导中枢与外周免疫信息的交互，通过外周免疫细胞
［20］
对中枢神经系统功能存在正反两面的影响 。 的迁移或感知外周免疫信息等途径维护大脑稳态。
研究表明脑膜 T 细胞分泌的白细胞介素（inter⁃ 近年来，越来越多的研究发现胃肠道与中枢神
leukin，IL）⁃4 在认知功能方面发挥重要作用 ［21］ 。 经系统之间存在特殊的联系，彼此双向影响，此系统
例如，IL⁃4缺失的小鼠表现出学习障碍，通过腹腔注 被命名为“脑⁃肠轴” 。Fitzpatrick等 ［28］ 发现在生理
［27］
射富含 IL⁃4 的 T 细胞可逆转上述病理。现已明确 状态下的小鼠和人脑膜中有一种 IgA 分泌型浆细
CD4 αβT细胞可释放IL⁃4和IL⁃13，拮抗促炎细胞因 胞，其毗邻硬脑膜静脉窦，并被证明来源于肠道，这
+
子对AC的有害作用，促进AC表达脑源性神经营养 种肠道来源的浆细胞有助于维护静脉窦稳态，证实
因子（brain⁃derived neurotrophic factor，BDNF）、胰岛 了来自外周的免疫细胞影响脑膜的体液免疫。
素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）⁃1和转 Benakis等 ［29］ 通过建立小鼠脑卒中模型，发现脑卒中
化生长因子（transforming growth factor，TGF）⁃β等， 后调节性 T 细胞会从肠道迁移至软脑膜，并且大脑
从而影响神经元活性 ［21］ 。在稳态条件下，CD4 γδ T 神经保护依赖于肠道相关的 IL⁃10 和 IL⁃17，证明外
+
细胞是脑膜中 IL⁃17 的主要来源，它们通过增加海 周免疫细胞也参与脑膜的细胞免疫过程。另外，肠
马神经元的谷氨酸突触可塑性来促进小鼠的短期 道微生物群的代谢产物及病原体相关分子模式也
记忆 ［22］ 。此外，Filiano 等 ［23］ 发现健康脑膜中 T 细胞 被证明对脑膜免疫细胞存在影响 ［30］ 。研究还发现，
倾向于产生大量γ干扰素（interferon γ，IFN⁃γ），缺乏 将帕金森病患者的肠道微生物群移植入α突触核蛋
IFN⁃γ的小鼠表现出社交缺陷。大脑抑制性神经元 白转基因鼠，加剧了该类小鼠神经变性进程，这可能
直接对脑膜T细胞分泌的IFN⁃γ产生应答，引起γ⁃氨 与肠道微生物群衍生的短链脂肪酸相关 。脑⁃肠轴
［31］
［23］
基丁酸能神经元传递增强，参与小鼠社交行为 。 作为大脑与外周免疫系统信息交互的一种渠道，值得
最近的文献也证明了其他细胞因子信号对神经 进一步深入探究。
元的作用。研究发现小鼠脑膜γδ T细胞表达趋化因 脑膜作为脑内免疫细胞的驻留场所，通过解剖
子受体 6（chemokine receptor 6，CCR6）及 IL⁃17a，后 结构和其免疫细胞及细胞因子发挥脑内抗原和代
者调控小鼠焦虑样行为，有利于群居共生 ［24］ 。Shi 谢物清除的作用，由此实现脑内的免疫监视作用
等 ［25］ 通过单细胞RNA测序和流式细胞技术，发现小 （图 1）。而在脑膜维护大脑免疫稳态的过程中，是
鼠中风后 1~5 周内调节性 T 细胞开始浸润大脑，并 否存在其他外周途径影响其免疫行为也同样值得
通过其衍生的骨桥蛋白（osteopontin，OPN）增强小胶 探索。
质细胞的修复活性，促进少突胶质细胞的再生以及
4 脑膜免疫与中枢神经系统疾病
白质的修复，并分泌 IL⁃2 免疫复合体，有助于维护
白质以及中枢神经系统的功能，从而证实脑膜调节 4.1 多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）

性 T 细胞来源的细胞因子有助于维护脑稳态。MC MS 作为最常见的慢性中枢神经系统炎症性脱
分泌的细胞因子也被证明参与大脑免疫，其分泌的 髓鞘疾病，多发于年轻女性，部分患者可能出现认
IL⁃6、IL⁃1β、TNF⁃α等细胞因子参与了神经再生以及 知功能障碍，且症状随时间推移逐渐加重 ［32］ 。Choi
脑膜固有细胞的免疫行为 ［22］ 。Chikahisa 等 ［26］ 通过 等 ［33］ 通过免疫组化分析 MS 患者死后的脑组织，发
研究MC缺陷的小鼠模型，发现MC释放的组胺促进 现随着脑膜炎症细胞的浸润，脱髓鞘现象更为广