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第44卷第3期
               ·400 ·                          南   京 医 科       大 学      学 报                        2024年3月


              经典途径转运到颅静脉系统，该转运途径仅在病理                            中未发现抗原，就会通过 MLV 回流入 dCLN                 ［15- 16］ 。
              性颅内压增高的情况下发挥作用                ［13］ 。基于此，大量        健康状态下，T 细胞由血液循环进入脑膜的途径有
              研究开始聚焦 CSF 的淋巴引流途径。Louveau 等                ［11］  3 条：软脑膜表面血管、硬脑膜上的脑膜血管或CP 。
                                                                                                           ［17］
              发现，给小鼠静脉注射伊文思蓝 30 min 后，染料在                            淋巴内皮细胞已被证明在炎症环境中会增殖和
                                                                               ［18］
              MLV 与 dCLN 中均被检测到，但在周围的非淋巴组                       扩张。Louveau等 使用多发性硬化动物模型——实
              织中几乎没有分布。结扎 dCLN 的输入淋巴管后，                         验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune
              与假手术对照组比较，结扎小鼠的 dCLN 无明显染                         encephalomyelitis，EAE）诱导中枢神经系统的强烈
              料累积，由此可见，MLV和dCLN之间直接偶联。而                         炎症。研究表明，在疾病晚期，位于筛板中枢侧的
              Aspelund 等 ［12］ 通过建立血管内皮生长因子缺失的转                  淋巴管扩张，且 MLV 内部和周围的 T 细胞密度增
              基因小鼠模型，也发现MLV发育不良会导致脑内大                           加，这意味着引流淋巴结的脑膜免疫细胞输出增

              分子物质清除减弱，以及阻碍蛛网膜下腔向 dCLN                          加。通过手术结扎dCLN的传入淋巴管会延迟EAE
              的引流途径。由此可见，MLV 是 ISF 及其来源的细                       的进展。此外，与野生型小鼠相比，淋巴管完整性
              胞成分及可溶性代谢产物通过CSF 引流到dCLN 的                        缺陷型Prox1het小鼠内源性脑膜T细胞的数量显著
              主要途径。                                             增加。注射入 2 月龄 Prox1het 小鼠脑脊液中的 T 细
                  此外，也有团队将放射性同位素注入CSF后，发                        胞，不能像野生型小鼠那样有效地引流到 dCLN
              现示踪剂主要富集在大鼠嗅鼻甲处，在3月龄呈高速                           中。与 Proxy1het 小鼠相似，dCLN 的传入淋巴管结
              流动状态，而在12月龄和15月龄明显下降，由此可                          扎后，注射到小鼠脑脊液的 T 细胞、DC 未能流入
              见，大量的 CSF 通过筛孔进入嗅淋巴管的运输也代                         dCLN。这些结果表明，脑膜对T细胞的引流依赖于
              表了CSF淋巴运输的范式，并具有实际优势，而其引                          淋巴管的完整性。
              流效率与年龄呈负相关           ［13］ 。Kwon 等 ［14］ 将吲哚青绿           CCR7⁃CCL21 途径被认为是 T 细胞和 DC 进入
             （indocyanine green，ICG）注入AD小鼠和野生型小鼠                淋巴系统及在淋巴系统中迁移、循环的主要途径。
              蛛网膜下腔，并用近红外荧光成像技术对比二者的                            Louveau 等 ［18］ 将 CCR7⁃WT 和 CCR7⁃KO 的 T 细胞以
              CSF 引流情况，发现 ICG 立即进入野生型小鼠的蛛                       1∶1的比例共注射到naïve 小鼠的脑脊液中，发现与
              网膜下腔并通过筛血管引流至下颌下淋巴结，而                             CCR7⁃WT T 细胞相比，CCR7⁃KO T 细胞在 dCLN 中
              AD 小鼠该淋巴结内荧光强度显著降低，且外周淋                           的引流显著减少。流式细胞荧光分选技术（fluores⁃
              巴管收缩频率降低，说明 AD 小鼠的 CSF 流出途径                       cence activated cell sorting，FACS）分析 CCR7 启动子
              严重受损，CSF清除障碍，考虑与外周淋巴管功能受                          下表达 GFP 的小鼠脑膜 T 细胞，发现约 40%的脑膜
              损相关，这证实鼻腔嗅觉系统淋巴管流入外周淋巴                            CD4 T 细胞表达CCR7。该小鼠脑膜免疫染色显示
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              管的功能下降同样导致淋巴管堵塞，从而限制 CSF                          CCR7 T细胞主要与表达CCL21的淋巴内皮细胞密
              的流出。可见，两种淋巴途径均对 CSF 存在引流作                         切相关。由此可见，T 细胞将沿 MLV 最终进入
              用，但二者的权重，特别是 MLV 引流的具体机制尚                         dCLN，从而离开脑膜，此过程依赖 CCR7⁃CCL21 途
              待探究。                                              径。但 MLV 对免疫细胞的具体迁移机制尚待进一
              2.2.2 MLV介导免疫细胞的迁移                                步确认。另外，MLV 对 T 细胞等免疫细胞的激活是
                  过去观点认为，BBB 的存在使大脑处于“免疫                        否存在影响及其途径也值得深入探究。
              豁免状态”，但随着MLV的发现，揭示了脑实质内的
                                                                3  脑膜免疫与中枢神经系统
              小胶质细胞，还包括 T 细胞、巨噬细胞等免疫细胞
             （其中部分通过MLV引流），动态监视着大脑的健康                           3.1  脑膜：有效的免疫屏障
              状况，即MLV存在运输大脑免疫细胞的功能。研究                                脑膜作为中枢神经系统的“守门员”，不仅参与

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              发现，CSF 中的 T 细胞主要是 CD4 /CD45RA /CD27 /             大脑的基本运转，在免疫监视中也具有举足轻重的
              CD69 记忆 T 细胞，这些细胞表达高浓度的CC⁃趋化                      作用，能够有效阻止病原体进入脑实质 。Van
                                                                                                       ［5］
                   +
              因子受体 7（CC⁃chemokine receptor 7，CCR7）和 L 蛋         Hove 等 ［19］ 通过解剖脑边缘区域以及 RNA 测序和高
              白选择素，负责生理状态下 CSF 和血管周围区域的                         维细胞计数法，证实了脑膜在生理状态下以巨噬细
              免疫监视，并保留参与自身免疫反应和回流入二级                            胞为代表的多样性与动态变化，并发现相比其他中
              淋巴器官的功能，即如果这些淋巴细胞在监视过程                            枢神经系统免疫屏障，脑膜相关DC、T细胞、B细胞、
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