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第44卷第3期                   孙 芃，高俊英. 脑膜免疫在中枢神经系统疾病中的研究进展［J］.
                  2024年3月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（3）：398-409                        ·399 ·


                巴 样 膜（subarachnoid lymphatic ⁃ like membrane，     膜下 CSF 循环使脑实质中的溶质进入 CSF，并发现
                SLYM） 。SLYM位于蛛网膜下隙，与脑膜静脉窦紧                        此通道依赖血管周围 AC 终足表达的水通道蛋白⁃4
                      ［3］
                密排列，内含血管和免疫细胞，故认为SLYM参与了                         （aquaporin 4，AQP4）。他们将这种 CSF 与 ISF 之间
                CSF 和静脉血之间小分子溶质的物质交换，并通过                          进行小分子物质交换的系统命名为 glymphatic 系
                在小鼠蛛网膜下隙注射微球体以及示踪剂，发现                             统，即胶质淋巴系统。一方面，该系统的物质交换
                SLYM可以限制多数小分子肽和蛋白质在蛛网膜下                           依赖胶质水通道；另一方面，其清除废物的机制又
                隙浅、深两层之间交换，而其参与脑膜免疫以及液                            与外周淋巴系统相似。基于胶质淋巴系统的清除
                体引流的具体机制尚待进一步探索。脑蛛网膜和软                            特性，研究者将其与阿尔茨海默病（Alzheimer’s
                脑膜合称软膜，但随着SLYM的发现，软膜这一概念                          disease，AD）中的大分子物质，如Aβ和tau蛋白沉积
                是否需要被扩充或修正，值得探究。                                  联系起来，认为淋巴胶质系统的功能退行可能导致
                                                                                   ［9］
                1.2  脑膜相关的免疫细胞                                    Aβ或 tau 蛋白沉积 。而增强其清除能力以缓解
                    生理状态下，脑实质所含有的免疫细胞仅有小                          AD 病理进程的具体机制和临床应用，尚待进一步
                胶质细胞。该类细胞起源于原始卵黄囊细胞，是一                            探索。
                种终身定居于脑实质的特殊类型巨噬细胞。此外，                            2.2  脑膜淋巴管（meningeal lymphatic vessel，MLV）
                通过 CSF 引流，脑膜中也存在来源于骨髓造血干细                             MLV是硬脑膜上沿静脉结构排列的管状结构，
                胞和淋巴样干细胞的免疫细胞 。3层脑膜中，硬脑                           除了静脉窦周围，颅底也尤为发达，具有周围淋巴
                                           ［4］
                膜含有大量的免疫细胞，如树突细胞（dendritic cell，                  管的许多相同属性，如生理条件下表达淋巴管内皮
                DC）、肥大细胞（mast cell，MC）、固有淋巴细胞（in⁃                 细胞的大部分经典标志物，包括 prospero homeobox⁃
                nate lymphoid cell，ILC）、脑膜巨噬细胞、T 细胞和 B            1（PROX1）、血管内皮生长因子受体3（vascular endo⁃
                细胞 。虽然软脑膜上也含有免疫细胞，但少于硬                            thelial growth factor receptor 3，VEGFR3）、淋巴管内
                    ［5］
                                               ［5］
                脑膜，主要含有巨噬细胞、DC 和MC 。CSF 中仅含                       皮透明质酸受体⁃1（lymphatic vessel endothelial hyal⁃
                有记忆T细胞、少量B细胞和单核细胞 。位于中枢                           uronan receptor⁃1，LYVE1）、podoplanin和C⁃C基序趋
                                                 ［6］
                神经系统的非小胶质巨噬细胞被称为屏障相关巨                             化因子配体 21（chemokine ligand 21，CCL21）等，但
                噬细胞（border⁃associated macrophages，BAM），过去，        无平滑肌细胞。其总体结构和分布又具有某些特
                所有组织特异性巨噬细胞都被认为来源于骨髓祖                             点,如脑膜淋巴管不表达如整合素⁃α9（integrin α9）
                细胞，然而通过大规模单细胞RNA测序结合原基作                           等瓣膜特征性标志物，其直径小于外周淋巴管 。
                                                                                                           ［10］
                图，发现硬脑膜与伴血管的非实质巨噬细胞均源自                                从分布来说，MLV 可能起始于眼部，行于嗅球
                胚胎时期的卵黄囊髓样祖细胞，并在许多方面与小                            上方，之后与上矢状窦并行。与膈肌的淋巴管相
                胶质细胞类似。脑膜、CP 和脑血管周围空间由                            比，MLV相对细小，形成相对简单的网络，覆盖相对
                BAM填充，其主要表达蛋白质标志物CD206，参与抗                        少的组织    ［11］ 。MLV 的存在揭示了脑内液体在中枢
                原识别和递呈，维护血⁃脑屏障（blood⁃brain barrier，               神经系统内存在定向运输，一些证据表明 CSF 内的
                          ［4］
                BBB）的完整 。硬脑膜被蛛网膜从中枢神经系统的                          示踪剂可以穿过蛛网膜进入硬脑膜淋巴系统，也有
                其他部分隔离出来，因此应该有自己特异的免疫细胞                           观点认为示踪剂并非由外周途径而是从颅骨上的
                                                                          ［5］
                亚群。这些脑膜相关淋巴细胞参与免疫屏障的具体                            小孔流出 。近期研究表明，MLV 携带大量免疫细
                机制尚待进一步探索。                                        胞，将脑实质有关的细胞因子与外周免疫系统相联
                                                                  系，并由此将脑实质与 CSF 中免疫细胞及细胞因子
                2  脑膜免疫渠道
                                                                  从蛛网膜下隙引流入颈深淋巴节（deep cervical
                2.1  胶质淋巴系统                                       lymph node，dCLN），部分进入颈浅淋巴节（superfi⁃
                                                                                             ［11-12］
                    CSF 在循环过程中，通过覆盖在大脑微血管周                        cial cervical lymph node，sCLN）  。
                围的星形胶质细胞（astrocytes，AC）终足，与ISF进行                  2.2.1 MLV引流CSF的途径
                密切的物质交换。其中，CSF围绕动脉进行流动，其                              除经典的蛛网膜粒硬脑膜窦吸收途径外，CSF
                所在的动脉旁间隙（Virchow⁃Robin spaces，VRS）的               也可以沿着颅神经鞘，通过MLV或鼻腔嗅觉系统淋
                边界由血管腔壁和AC终足构成 。Iliff等 在活体                        巴管流入外周淋巴管，间接进入血液循环。多种动
                                            ［7］
                                                     ［8］
                双光子显微镜下通过免疫荧光追踪，证实经过蛛网                            物实验表明，在正常颅内压力下，很少量的CSF通过
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