Page 114 - 南京医科大学学报自然科学版

第44卷第3期
·404 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年3月

塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO） 的抗肿瘤作用。
诱发卒中后，结扎 dCLN 可增加脑水肿和梗死面 4.5 脑膜与其他中枢神经系统疾病
积 ［52］ 。缺血性脑卒中发生后，T细胞可通过BBB、CP 随着科学研究的深入，其他中枢神经系统疾病
和脑膜 3 个途径浸润脑实质 ［53］ 。基于“脑⁃肠轴”理 的病理机制与脑膜的联系正在被逐渐挖掘。通过
论，有研究发现效应 T 细胞在缺血后首先从肠道进 观察小鼠神经元，发现来源于硬脑膜的γδ17 T 细胞
入软脑膜，通过分泌IL⁃17加剧炎性反应，导致脑实 通过 IL⁃17 途径调控焦虑样表现，这为临床探索焦
质的趋化因子数量增多，从而引起包括中性粒细 虑症的病理机制与治疗方向提供了思路 ［24］ 。另外，
胞、单核细胞在内的细胞毒性免疫细胞群的MLV内 有学者通过脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导幼
浸润 ［53］ 。另外，有学者发现，在缺血早期，脑膜中IL⁃ 龄小鼠炎性反应，证明早期炎性反应通过影响小胶
17 γδ T细胞数量明显增多，甚至早于其在缺血区的 质细胞的吞噬功能，引起成年抑郁样表现 ［60］ 。考虑
+
聚集，这可能与脑损伤相关趋化因子基因 CXCL1/ 脑膜与免疫细胞及炎性反应之间的关联，脑膜免疫
CXCL2的上调有关 ［54］ 。通过阻断内皮细胞VEGFR3 与抑郁症发病机制之间的关联值得深入挖掘。除
的表达，缺血区附近的淋巴结所释放的趋化因子及 了焦虑症和抑郁症，其他中枢神经系统相关疾病的
细胞因子减少，促炎性巨噬细胞的增殖被抑制，从 发病机制与脑膜免疫之间的联系都具有潜在的探
而有效缩小脑梗死区的面积 ［55］ 。即脑膜在缺血性 索价值，如癫痫、强迫症等。未来，在继续探索脑膜
脑卒中炎症发生中起到守卫关卡的作用。 与MS、AD等疾病的联系和具体机制的同时，也应拓
此外，多项研究表明，颅内压增高可通过诱导 宽思路，进一步挖掘脑膜免疫与其他中枢神经系统
血管闭塞、降低脑血管搏动等途径抑制胶质淋巴系统 疾病之间的联系。
循环，可能引起dCLN引流受损和MLV功能障碍 。 总之，结构完整和清除功能顺畅的脑膜淋巴系
［56］
由此可见，靶向MLV的清除功能及其特定的免疫细 统是维持脑健康和内环境稳态的基础，睡眠、呼吸
胞可以改善各类脑卒中的病程及预后，成为疾病干 等多种生理作用参与调控这一过程。在疾病状态
预的潜在靶点。 下，BBB破坏，MLV清除代谢物的速率减弱，同时可
4.4 肿瘤 能沦为中枢抗原堆积的场所，甚至作为肿瘤转移的直
脑膜的原发性恶性肿瘤极为罕见，最常见的是 接途径，由此导致大量的免疫细胞和促炎因子在脑膜
继发性脑膜癌。原发性中枢神经系统肿瘤，包括儿 淋巴系统和脑实质内积聚，加剧了原有的病变（图
童的髓母细胞瘤和室管膜瘤，以及成人的多形性胶 2）。因此，积极探索靶向MLV和免疫功能调控的有
质母细胞瘤等，通常转移到脑膜。脑膜可能成为脑 效干预手段，将为治疗包括衰老和卒中在内的多种中
肿瘤发生、转移的渠道。胶质母细胞瘤是一种恶性 枢神经系统疾病带来新的希望。
原发性脑肿瘤，平均总生存期＜15个月，临床报道表
5 脑膜免疫相关的研究手段与干预措施
［57］
明复发性胶质母细胞瘤可通过颈部淋巴结转移 。
此外，动物实验表明，在患有胶质瘤的小鼠中，由 5.1 脑膜免疫相关功能的研究手段
MLV 排出的 CSF 显著减少 ［58］ 。注射胶质瘤和黑素 在动物研究中可以通过各种荧光或放射性标
瘤细胞的小鼠背侧MLV的直径和密度明显增加，提 志物的注射和dCLN结扎手术显示并量化脑膜淋巴
示脑瘤可促进 MLV 生成。同时，MLV 是 DC 等免疫 转运系统，甚至评估脑膜免疫功能，结合单细胞
细胞向dCLN迁移和建立对脑肿瘤免疫应答的主要 RNA 测序和空间转录组学来明确在疾病和衰老过
途径 ［59］ 。Visudyne介导的MLV消融削弱了抗PD ⁃1/ 程中 MLV 内免疫细胞类型和相关细胞因子的改
CTLA4免疫治疗的疗效，而肿瘤细胞中过表达的血 变。同时可以结合一些针对 MLV 或者特定免疫细

管内皮细胞生长因子⁃C（vascular endothelial growth 胞操控的转基因小鼠来进一步验证上述结果，并发
factor⁃C，VEGF⁃C）则以 CCL21/CCR7 信号依赖的方 现疾病相关的脑膜免疫靶标甚至评估治疗效果。
式发挥相反的作用，VEGF⁃C 诱导 MLV 生成，导致 例如，通过枕大池或皮层内注射标志物，在小
抗肿瘤环境的产生，促进 T 细胞的浸润、启动和招 鼠、大鼠、猫等实验动物的中枢神经系统内进行流
募 ［59］ 。由此可见，MLV通过运输不同的免疫组分在 体动力学研究，提供了脑脊液和溶质的流动和扩散
肿瘤脑内外转移的过程中发挥复杂的作用。根据 证据 ［61］ 。应用光学相干断层扫描技术（optical coher⁃
不同的抗肿瘤原理结合 MLV 的调控可以起到更好 ence tomography，OCT）结合异硫氰酸荧光素（fluo⁃