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第44卷第3期
·350 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年3月
量的差异；③随访时间的差异；④纳入 CLL 患者的 treatment⁃naïve CLL patients［J］. Br J Haematol，2024，
亚组选择。截至随访结束，6 例 R/R XPO1 突变 CLL 204（1）：240-249
患者中有2例患者在疾病进展后采用BTK抑制剂治 ［4］ BALIAKAS P，HADZIDIMITRIOU A，SUTTON L A，et
疗后仍出现疾病进展，1 例患者发生了 Richter 综合 al. Recurrent mutations refine prognosis in chronic lym⁃
phocytic leukemia［J］. Leukemia，2015，29（2）：329⁃336
症（表 2 中 P13 患者：IGHV 无突变、β2⁃MG 升高，分
［5］ AMIN N A，SEYMOUR E，SAIYA ⁃ CORK K，et al. A
期 晚 ，NGS 可 见 XPO1、ATM、ARID1A、KMT2D 和
quantitative analysis of subclonal and clonal gene muta⁃
FBXW7基因突变），采用BTK抑制剂联合RTX并未
tions before and after therapy in chronic lymphocytic leu⁃
取得缓解；另 1 例患者采用泽布替尼治疗耐药（表 2 kemia［J］. Clin Cancer Res，2016，22（17）：4525-4535
中 P12 患者：TP53 异常、β2⁃MG 升高，分期晚，NGS ［6］ 孙 峰，温慧灵，宋国齐，等. 慢性淋巴细胞白血病患者
可见 XPO1、TP53、BTK、SF3B1 和 MGA 基因突变）， 的临床和分子遗传学研究［J］. 南京医科大学学报（自
后出现中枢浸润。2例患者均在短时间内死亡。因 然科学版），2022，42（1）：53-57
此尽管 BTK 抑制剂对多数 XPO1 突变患者有效，但 ［7］ MILOUDI H，BOHERS É，GUILLONNEAU F，et al.
XPO1 E571K mutation modifies exportin 1 localisation and in⁃
仍有部分患者不能克服。此外，本研究注意到，15
teractome in B ⁃ cell lymphoma［J］. Cancers，2020，12
例 CLL 患者中有 4 例发生了 Richter 综合症，3 例在
（10）：2829
TN时确诊，其中2例分别采用BTK抑制剂/BCL⁃2抑 ［8］ JAIN P，KANAGAL⁃SHAMANNA R，WIERDA W，et al.
制剂联合化疗并序贯自体造血干细胞移植，获得完 Clinical and molecular characteristics of XPO1 mutations
全缓解。另 1 例患者即将启动治疗。1 例在 R/R 时 in patients with chronic lymphocytic leukemia［J］. Am J
确诊，采用BTK抑制剂联合RTX并未取得缓解。 Hematol，2016，91（11）：E478-E479
一些研究表明 XPO1 是 CLL 的有效靶标，且核 ［9］ PUENTE X S，PINYOL M，QUESADA V，et al. Whole⁃
输出蛋白抑制剂塞利尼索可以延缓 CLL 模型小鼠 genome sequencing identifies recurrent mutations in
chronic lymphocytic leukaemia［J］. Nature，2011，475
的疾病进展，增加总体生存率 ［19-20］ 。也有研究认为，
（7354）：101-105
XPO1 突变可能会增加肿瘤细胞对 XPO1 抑制剂的
［10］ AZMI A S，UDDIN M H，MOHAMMAD R M. The nuclear
敏感性，从而增加 XPO1 抑制剂的细胞毒作用 。 export protein XPO1⁃from biology to targeted therapy［J］.
［7］
Hing 等 ［21］ 研究发现塞利尼索对伊布替尼耐药和携 Nat Rev Clin Oncol，2021，18：152-169
带 BTK C481S 位点突变的 CLL 模型小鼠有效，同时 ［11］ AZIZIAN N G，LI Y L. XPO1⁃dependent nuclear export
可以和伊布替尼具有协同作用，可以增加小鼠的总 as a target for cancer therapy［J］. J Hematol Oncol，2020，
体存活率。对于携带 XPO1 突变的 R/R 患者，如 13（1）：61
BTK 抑制剂单药治疗效果不佳，联合 XPO1 抑制剂 ［12］ TAYLOR J，SENDINO M，GORELICK A N，et al. Altered
nuclear export signal recognition as a driver of oncogenesis
或许是一种新型治疗模式。
［J］. Cancer Discov，2019，9（10）：1452-1467
目前而言，XPO1 突变在 CLL 中似乎并不能提
［13］ WALKER J S，HING Z A，HARRINGTON B，et al. Re⁃
示更差的预后，其为低频突变，且常伴随其他基因 current XPO1 mutations alter pathogenesis of chronic
突变。在 R/R 患者中，XPO1 突变发生率高于 TN 患 lymphocytic leukemia［J］. J Hematol Oncol，2021，14
者。对于极其难治患者及发生 Richter 综合征的患 （1）：17
者，XPO1抑制剂联合靶向治疗或许是治疗的新选择。 ［14］ 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组，中国抗癌
协会血液肿瘤专业委员会，中国慢性淋巴细胞白血病
［参考文献］
工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤
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cytic leukaemia［J］. Curr Opin Oncol，2021，33（6）：670-680 （3）：645-653
［3］ NAVRKALOVA V，PLEVOVA K，RADOVA L，et al. In⁃ ［16］ CHAUZEIX J，PASTORET C，DONATY L，et al. A re⁃
tegrative NGS testing reveals clonal dynamics of adverse duced panel of eight genes（ATM，SF3B1，NOTCH1，
genomic defects contributing to a natural progression in BIRC3，XPO1，MYD88，TNFAIP3，and TP53）as an esti⁃
