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第44卷第4期           查 洁，杨小四，李 帆，等. S100A9基因敲除对姥鲛烷诱导小鼠狼疮肾炎的影响［J］.
                  2024年4月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（04）：469-474                       ·473 ·


                2.5  小鼠尿蛋白                                        生、发展相关。Pavón 等        ［13］ 采用双向电泳和基质辅
                    小鼠尿蛋白检测结果显示，与 B6 鼠相比，姥鲛                       助激光解吸电离质谱检测了外周血单个核细胞中
                                                          -/-
                烷诱导的B6小鼠尿蛋白明显增加。与S100A9 B6                        的S100A9，发现SLE患者的S100A9水平，无论是在
                小鼠相比，姥鲛烷诱导的S100A9 B6小鼠尿蛋白也                        mRNA和蛋白水平上，均明显高于正常人群。Dono⁃
                                             -/-
                明显增加。但是，姥鲛烷诱导的 S100A9 B6 小鼠                       hue 等 ［14］ 发现与对照组相比，青少年 SLE 患者血清
                                                     -/-
                尿蛋白水平较姥鲛烷诱导的 B6 小鼠低［（0.086±                       S100A9 升高，且活动性 SLE 患者的血清 S100A9 高
                0.004）mg/mL vs.（0.146±0.022）mg/mL］，差异有统计          于非活动性狼疮患者或健康人，并认为S100A9作为
                学意义（图5）。                                          青少年 SLE 和活动性 LN 的生物标志物具有潜在的
                                                                  研究前景。但是，S100A9是否直接参与SLE的发生
                         0.25
                                                                  和进展尚不清楚。
                                  ***       *                         为了探究S100A9是否与SLE发生相关，本研究
                        （mg/mL）  0.20                             应用 S100A9 基因敲除 B6 小鼠，采用姥鲛烷诱导狼

                         0.15
                        Urinary protein  0.10  *                  诱导 S100A9 B6 组的小鼠狼疮症状。本研究发现
                                                                  疮，并系统比较了姥鲛烷诱导野生型B6组和姥鲛烷
                                                                             -/-
                                                                  姥鲛烷诱导的 S100A9 B6 小鼠血清肌酐、尿素氮、
                                                                                      -/-
                         0.05
                                                                  尿蛋白及自身抗体的升高及脾脏肿大情况均较姥
                           0                                      鲛烷诱导的 B6 小鼠轻。 肾脏病理改变，即肾小管
                                B6        -/- B6
                                B6+prisatane S100A9 -/- B6+prisatane  上皮细胞水肿也较姥鲛烷诱导的B6小鼠少。另外，
                                                                                            -/-
                                       S100A9                     本研究中诱发SLE的S100A9 小鼠，其抗ds⁃DNA抗
                                                                  体水平明显低于诱发SLE的野生小鼠，提示S100A9
                              *     ***
                              P < 0.05， P < 0.001（n=5）.
                                                                  基因敲除可抑制小鼠自身免疫反应，可能是抑制了
                            图5 小鼠尿蛋白含量检测
                  Figure 5 Detection of urinary protein content in mice  小鼠自身抗原的生成和释放，进而自身抗体的产生
                                                                  减少。综上所述，S100A9 B6 狼疮小鼠的脾脏、肾
                                                                                         -/-
                                                                  脏等损害表现比 B6 狼疮小鼠更轻，敲除 S100A9 后
                3  讨 论
                                                                  对狼疮小鼠有保护作用。这些结果说明 S100A9 参
                    SLE作为一种目前发病机制尚不明确的自身免                         与 了 狼 疮 的 炎 症 反 应 。 Davison 等     ［15］ 研 究 发 现
                疫性疾病，建立和研究狼疮动物模型对探索其发病                            S100A9缺陷的雄性NZBWF1小鼠的自身免疫加重，
                机制及诊疗手段意义重大。1995年Satoh 等               ［11］ 发现    血清自身抗体水平升高，蛋白尿进展迅速。而雌性
                给小鼠腹腔注射姥鲛烷可成功诱导小鼠狼疮发作，                            小鼠对S100A9缺乏没有反应，甚至疾病症状有所减
                目前姥鲛烷已成为常用的造模诱导剂。引发小鼠                             轻。本研究也显示雌性小鼠S100A9基因敲除后病
                细胞凋亡进而产生自身抗体可能是姥鲛烷诱导狼                             变程度较轻。因此，S100A9的作用还有待进一步探
                疮发病机制中的一个关键因素，同时还伴有细胞因                            究，可采用不同的狼疮诱导方式，如咪喹莫特或雷西
                子分泌失调，生成氧自由基，造成炎症环境，从而出                           莫特诱导，来进一步明确S100A9在SLE发生中的作
                现狼疮症状     ［4，12］ 。                                用。或者采用慢病毒转染等技术使小鼠体内S100A9
                    本研究发现，在姥鲛烷的诱导下，野生型 B6 小                       增加，然后观察不同诱导剂作用下的狼疮症状，才能
                鼠和 S100A9 B6 小鼠均出现血清肌酐、尿素氮升                       比较全面和系统地验证S100A9与SLE发生的关系。
                           -/-
                高、尿蛋白增加等肾功能受损表现，同时还出现自                                综上所述，S100A9基因与SLE的发生存在相关
                身抗体（anti⁃dsDNA）浓度升高、脾脏增大以及肾脏                      性。虽然其介导狼疮炎症反应的明确机制仍需进
                                                         -/-      一步研究，但该基因可能成为SLE诊疗的新靶点，有
                狼疮样病理改变，提示野生型小鼠和 S100A9                    B6
                小鼠在姥鲛烷处理后均诱导出狼疮样症状，小鼠狼                            望为SLE的诊疗提供新思路。
                疮模型建立成功。                                         ［参考文献］
                    S100A9 是 S100 蛋白家族中重要的成员之一，
                                                                 ［1］ WANG H，LI C，REN G，et al. Updated insight into the
                可介导炎症反应、调节细胞生长分化、诱导细胞凋                                 role of Th2⁃associated immunity in systemic lupus erythe⁃
                    ［7］
                亡等 ，与包括自身免疫性疾病在内的多种疾病发                                 matosus［J］. Autoimmun Rev，2023，22（1）：103213
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