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第44卷第5期
·692 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年5月

（tricarboxylic acid cycle，TCA），从而使线粒体产生 TMZ耐药。
的 ATP增加，维持胶质瘤细胞存活，导致对TMZ产生 2.6 肿瘤微环境关联的耐药机制
耐药 ［39］ 。此外，谷胱甘肽 S⁃转移酶（glutathione S⁃ 胶质瘤微环境是一个复杂的生态系统，包含多
transferase，GST）和趋化因子配体 2（C⁃C motif che⁃ 种非肿瘤细胞，如血管成分、浸润的免疫细胞和其
mokine ligand 2，CCL2）的过表达也被报道促进糖酵 他基质细胞。这些细胞与肿瘤细胞相互作用，共同
解，从而引起 TMZ 耐药 ［40-41］ 。脂质代谢重编程也参 促进肿瘤的生长和进展 ［55-56］ 。周细胞作为血管系统
与了TMZ耐药，多种脂质代谢物已被报道与耐药相 的关键组分，通过趋化因子配体5（chemokine ligand
关，例如鞘磷脂和多不饱和脂肪酸通过损害细胞膜 5，CCL5）⁃趋化因子受体 5（C⁃C motif chemokine re⁃
功能促进 TMZ 耐药 ［42-43］ ；类固醇和花生四烯酸代谢 ceptor 5，CCR5）旁分泌信号增强胶质瘤细胞中的
物也是诱导TMZ耐药的重要成分，但作用机制尚未 DNA 损伤修复，进而诱导 TMZ 耐药 ［57］ 。患者来源
完全阐明 ［44-45］ 。另外，靶向脂质代谢的关键酶也可 的 GBM 相关内皮细胞通过激活 Wnt/β⁃catenin 信号
能为耐药治疗提供新的治疗策略。研究表明，抑制 通路转化为间充质干细胞样细胞，从而促进耐药 。
［58］
参与脂肪酸从头合成的关键酶脂肪酸合酶（fatty acid 缺氧微环境下的肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated
synthase，FASN）以及参与脂肪酸氧化的肉碱棕榈酰 macrophage，TAM）不仅促进胶质瘤的发展，同时通
转移酶1A（carnitine palmitoyltransferase 1A，CPT1A） 过 分 泌 血 管 内 皮 生 长 因 子（vascular endothelial
均可增强GBM细胞对TMZ的敏感性 ［45-46］ 。 growth factor，VEGF）激活 PI3K/AKT 通路，维持 GSC
2.5 GSC关联的耐药机制 干性和诱导 TMZ 耐药 ［59］ 。这些发现强调了GBM的
GSC具有强大的DNA修复能力，同时具有分化 治疗策略不仅针对肿瘤细胞，还要同时考虑其微环
形成支持肿瘤生长的基质和血管结构的能力，使得 境中的非肿瘤细胞，以更全面地应对肿瘤的复杂性
胶质瘤对化疗和放疗均不敏感。Galli 等 ［47］ 首次从 和耐药性。
侵袭性胶质瘤中分离出具有自我更新和分化能力
3 缓解TMZ耐药的潜在治疗策略
的细胞，即GSC，这一发现凸显了GSC在增加胶质瘤
组织异质性和可塑性中的作用，并为GSC诱导肿瘤 TMZ 耐药一直是胶质瘤治疗领域的重大难题
复发和化疗耐药等方面的研究奠定了理论基础。 之一，其内在分子机制尚未完全阐明。缓解TMZ耐
多项研究指出 GSC 中 MGMT 表达明显升高，从而 药的治疗策略主要从两方面展开：一方面，从已知
对 TMZ 天然耐药 ［48］ 。同时，GSC抗凋亡途径呈现较 的 TMZ 耐药机制出发，针对相关靶标进行药物设
高激活状态，抵抗化疗药物诱导的凋亡 ［49］ 。此外， 计，抑制引起耐药的信号通路从而增加胶质瘤对
GSC 的药物外排泵高表达，减少药物在细胞内的积 TMZ的敏感性或直接杀伤对TMZ耐药的肿瘤细胞；
累。ATP⁃结合盒转运蛋白（ATP⁃binding cassette 另一方面，目前在临床治疗中对于TMZ 耐药尚未有
transporter，ABC）是一类利用 ATP 水解产生的能量 关键性突破，因此研究人员仍在探索可能治疗TMZ
来转运各种分子（包括药物分子）通过细胞膜的跨 耐药的新型策略，如定制个性化肿瘤疫苗增强人体抗
膜蛋白。文献报道，GSC 中 ABC 家族成员 ABCG2/ 肿瘤免疫，从而改善复发GBM患者的生存。
BCRP 和 ABCB1/MDR1 的表达水平升高，这可能是 3.1 针对DNA损伤修复机制的新型治疗方案
GSC 对 TMZ 等化疗药物耐药的重要机制之一，也 MGMT 表达水平改变仍然是 TMZ 耐药最重要
意味着 GSC 可能是治疗失败和肿瘤复发的关键因 的机制之一。新型小分子烷化剂VAL⁃083诱导形成
素 ［50-51］ 。其中，ABCB1 可能作为预测胶质瘤对 TMZ MGMT无法识别的N7甲基化修饰从而缓解MGMT介
响应性的独立因子；而褪黑素诱导的ABCG2启动子 导的耐药，目前有多项临床试验正在评估 VAL⁃083
甲基化可能是克服胶质瘤多药耐药的新机制 ［52］ 。 治疗初发和复发 GBM 患者的安全性和有效性 ［60］ 。
GSC 能够调整其代谢途径，同时利用自噬机制清除 一项临床前研究则使用氧化铁纳米颗粒系统用于靶
受损细胞组分，抵抗药物诱导的生存压力 ［53］ 。肿瘤 向递送siRNA以抑制MGMT基因表达水平，实验结果
［61］
微环境因素，如细胞间相互作用和微环境成分，也 显示胶质瘤小鼠生存期得到明显延长 。然而，对于
可能为 GSC 的存活和耐药提供支持 ［54］ 。这些复杂 MGMT阴性患者，MMR通路缺失是TMZ耐药的主要
的耐药机制表明，针对GSC的治疗策略需要多角度 机制之一，小分子化合物KL⁃50“绕开”MMR通路对
入手，可能涉及多种疗法的联合使用，以有效克服 TMZ 耐药胶质瘤发挥杀伤作用，为治疗 TMZ 耐药