Page 103 - 南京医科大学自然版
P. 103

第44卷第5期               李盈盈，冯黎黎，韩 峰. 胶质母细胞瘤对替莫唑胺耐药机制的研究进展［J］.
                  2024年5月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（5）：688-697                        ·691 ·


                平衡，导致细胞向抗凋亡表型转变，这可能是 TMZ                          进 β⁃catenin 表达；反之，β⁃catenin 通过转录因子 4
                耐药的关键机制之一。研究发现，TMZ 治疗后的                          （transcription factor 4，TCF4）促进GBM细胞中RMRP
                GBM 患者 Bcl⁃2 蛋白增加，与 Beclin1 的相互作用被                的表达，并且Wnt/β⁃catenin抑制剂XAV⁃939会减弱
                                                       ［22］
                破坏，从而促进自噬，抑制凋亡，最终引起耐药 。缺                          RMRP 介导的 TMZ 耐药。因此，RMRP/ZNRF3 轴和
                氧微环境也在 TMZ 耐药中扮演了重要角色。激活                          Wnt/β⁃catenin 信号通路形成正反馈回路，参与胶质
                的缺氧诱导因子⁃1α诱导 miR⁃26a 升高，对线粒体产                     瘤的 TMZ 耐药    ［30］ 。另一研究发现 TMZ 耐药细胞和
                生保护反应，同时增强抗凋亡蛋白Bcl⁃2的表达，介                         复发性 GBM 患者样本中的 lncRNA SOX2OT 升高，
                导 TMZ 耐药   ［23］ 。此外，针对 Bcl⁃2 家族蛋白的治疗              进而通过增加 SOX2 表达并激活体外和体内的

                策略已初见成效。Mcl⁃1 特异性抑制剂 A⁃1210477                    Wnt/β⁃catenin 信号通路来增加 TMZ 抗性         ［31］ 。
                与 Bcl⁃2/ Bcl⁃xl 抑制剂 ABT⁃263 协同作用，诱导               2.3.4 其他信号通路
                TMZ耐药胶质瘤细胞株和患者来源的胶质瘤干细                                酪氨酸激酶相关信号通路在 TMZ 耐药过程中
                胞（glioma stem cell，GSC）凋亡  ［23］ 。这些研究表明，          也发挥着重要作用。其中，细胞间质上皮转换因子
                针对 Bcl⁃2 家族蛋白的治疗可能是克服 GBM 化疗                     （ cellular⁃mesenchymal epithelial transition factor ，
                耐药的有效策略之一。                                        c⁃Met）是由肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，
                2.3.2 PI3K/AKT信号通路                                HGF）配体激活的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine
                    约 88%的 GBM 肿瘤组织存在 PI3K/AKT 信号                 kinase，RTK），通常负责胚胎发育过程中的骨骼肌生
                通路的失衡，在患者对 TMZ 耐药过程中扮演着重                          长。据报道，EGFRvⅢ信号通路可激活c⁃Met RTK信
                      ［24］
                要角色 。GBM 患者大多存在表皮生长因子受体                           号转导，从而介导TMZ耐药。为了同时减少EGFR和
               （epidermal growth factor receptor，EGFR）拷贝数增加       c⁃Met 的激活，Meng 等     ［32］ 通过偶联 c⁃Met 抑制剂
                或 PTEN 缺失等基因突变，持续激活 PI3K/AKT 信                    cMBP 和 EGFR 抑制剂 Inherbin3 形成具有双抑制功
                号通路，促进肿瘤细胞的生长增殖                   ［25］ 。激活的       能的纳米颗粒，通过抑制TMZ耐药胶质瘤模型小鼠
                PI3K/AKT 通 路 促 进 多 药 耐 药 蛋 白 ⁃1（multidrug         的 DNA 损伤修复，使TMZ效果增强。另一项临床前
                resistance protein⁃1，MDR⁃1）的表达水平，从而增强             研究表明，c⁃Met抑制剂克唑替尼和EGFR抑制剂厄
                耐药  ［26］ 。研究表明，PI3K 抑制剂 LY294002 有效增              洛替尼联合治疗可明显延长 GBM 荷瘤小鼠的生存
                加 PTEN 野生型和突变型胶质瘤细胞对 TMZ 的敏                       期，为克服耐药提供了新的治疗策略 。此外，激动
                                                                                                  ［33］
                感性  ［25］ ；并且 LY294002 与 TMZ 联合使用可以显著              蛋白 2α（activator protein⁃2α，AP⁃2α）、ZDHHC 棕榈
                提高胶质瘤细胞的凋亡率，降低其侵袭能力。此                             酰基转移酶 4 和趋化因子配体 12（C⁃C motif chemo⁃
                外，泛PI3K抑制剂BKM120和双重PI3K/mTOR抑制                    kine ligand 12，CXCL12）均被报道通过不同的信号
                剂 XL⁃765 在增强 TMZ 在胶质瘤细胞小鼠模型中的                     通路参与TMZ耐药        ［34-36］ 。
                抗肿瘤作用方面效果显著 。                                     2.4  代谢重编程关联的耐药机制
                                      ［27］
                2.3.3 Wnt/β⁃catenin信号通路                               近期研究发现胶质瘤细胞代谢重编程与 TMZ
                    研究发现，TMZ引起GBM细胞株U87的Wnt/β⁃                    耐药关系密切。胶质瘤在发展进程中，其主要代谢
                catenin 信号通路激活     ［28］ 。激活的 Wnt/β⁃catenin 信      途径发生变化称为代谢重编程。线粒体作为调节
                号通路通过多种途径介导TMZ耐药。其中，DOC⁃2/                        糖酵解和氧化磷酸化平衡的关键细胞器在细胞代
                DAB2 相互作用蛋白（DOC⁃2/DAB2 interactive pro⁃           谢重编程中起着核心作用。研究人员发现，TMZ耐
                tein，DAB2IP）通过阻断 Wnt/β⁃catenin 信号通路抑              药的 GBM 细胞和患者样本中，线粒体 DNA 发生突
                制自噬相关基因 9B（autophagy related 9B，ATG9B）            变并且DNA拷贝数减少，这种变化使得线粒体功能
                表达，进而抑制 TMZ 诱导的自噬以及引起 TMZ 耐                       异常，从而引起TMZ耐药          ［37］ 。最新研究表明即使在
                药 ［29］ 。同时，越来越多的证据表明，长链非编码                        氧气充足的情况下，GBM细胞的代谢也表现出糖酵

                RNA（long non⁃coding RNA，lncRNA）通过调节 Wnt/          解增强的特征       ［38］ 。这种代谢变化不仅支持了 GBM
                β⁃catenin 信号通路参与TMZ 耐药。线粒体RNA 加                   细胞对能量的高需求，还促进了TMZ耐药。研究发

                工内切核酸酶（RNA component of mitochondrial RNA         现特异性蛋白 1（specificity protein 1，Sp1）通过上调
                processing，RMRP）的RNA成分lncRNA RMRP，通过              前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）增强脂肪酸β
                下调锌环指蛋白 3（zinc and ring finger 3，ZNRF3）促          氧 化（fatty acid β ⁃oxidation，FAO）和 三 羧 酸 循 环
   98   99   100   101   102   103   104   105   106   107   108