Page 101 - 南京医科大学自然版

第44卷第5期 李盈盈，冯黎黎，韩 峰. 胶质母细胞瘤对替莫唑胺耐药机制的研究进展［J］.
2024年5月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（5）：688-697 ·689 ·

为5⁃（3⁃甲基三氮烯⁃1⁃）咪唑⁃4⁃酰胺［5⁃（3⁃methyltri⁃ 第7位氮原子以及鸟嘌呤第6位氧原子上。甲基化
azen⁃1⁃yl）imidazole⁃4⁃carboxamide，MTIC］，MTIC 进 的腺嘌呤和鸟嘌呤在 DNA 复制过程中形成错误配
一步分解成甲基重氮阳离子和甲基肼 ［10］ 。其中，甲 对，引起单链和双链 DNA 断裂，细胞周期被阻滞在
基重氮阳离子将其甲基转移到 DNA 腺嘌呤第3位、 G2/M 期，最终诱导肿瘤细胞死亡（图1）。

O N
N
NH2
N
TMZ
N N O

O Exetracellur
O N pH>7 NH2 H2NOC NH2 Cytosol
N N
NH2 N CH3
N N N N NH N N
N H AIC
N
N O MTIC
TMZ +
CH 3

MGMT G mismatch repair
CH3

DNA damage repair DNA damage
TMZ resistance Cell death

图1 TMZ的作用机制
Figure 1 Mechanism of TMZ

基化患者，即 MGMT 阴性患者，更能从 TMZ 治疗中
2 TMZ耐药的分子机制
获益。临床试验结果表明，MGMT 启动子甲基化的
TMZ 在 GBM 患者的初期治疗中效果显著，但 GBM 患者接受 TMZ 治疗后具有更长的无进展生存
耐药问题限制了其长期疗效。GBM 患者对 TMZ 耐 期（progress free survival，PFS）和总生存期（overall
药的机制异常复杂，主要包括肿瘤组织的DNA修复 survival，OS） 。目前，MGMT启动子甲基化状态作
［11］
能力增强和微环境变化等因素（图 2）。近年来，对 为生物标志物用于预测患者预后及TMZ疗效 。同
［12］
TMZ 耐药机制的深入研究取得了一系列进展，为开 时，越来越多的证据表明，复发的GBM患者MGMT表
发相应治疗策略打下了良好基础，也将为GBM患者 达水平升高。为了探究其表达升高是否由甲基化
提供更为有益的治疗选择。 状态变化所引起，研究人员对614例GBM患者的基

2.1 O⁃6⁃甲基鸟嘌呤⁃DNA甲基转移酶（O⁃6⁃methyl⁃ 因组数据进行分析，共收集到38例患者在初次确诊
guanine⁃DNA methyltransferase，MGMT）关联的耐药 和复发时的MGMT启动子甲基化数据，发现13例患
机制 者在初诊时为甲基化状态，其中8例（61.5%）患者在
TMZ 发挥杀伤肿瘤细胞作用的关键分子机制 复发时MGMT 启动子转变为未甲基化状态，启动基
［13］
即产生 O6⁃鸟嘌呤甲基化（O6⁃methylguanine，O6⁃ 因表达过程 。此外，研究人员在复发胶质瘤患者肿
MeG）。MGMT 的主要功能是将 O6⁃MeG 上的甲基 瘤组织中发现MGMT通过基因重排方式形成融合蛋
转移到自身活性位点的半胱氨酸上，修复 DNA 损 白进而促进MGMT表达，最终对TMZ耐药 。这提
［11］
伤，从而介导 TMZ 耐药 ［10］ 。MGMT 启动子甲基化是 示MGMT参与TMZ耐药的分子机制可能更为复杂，
抑制其蛋白表达的关键机制，因此，MGMT启动子甲 需要进行更加深入地研究。