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南京医科大学学报（自然科学版） 第44卷第5期
·688 · Journal of Nanjing Medical University（Natural Sciences） 2024年5月

·综 述·

胶质母细胞瘤对替莫唑胺耐药机制的研究进展

李盈盈，冯黎黎，韩 峰 *
南京医科大学药学院，江苏 南京 211166

［摘 要］ 小分子烷化剂替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）的一线治疗药物。然而，由于
O⁃6⁃甲基鸟嘌呤⁃DNA甲基转移酶（O⁃6⁃methylguanine⁃DNA methyltransferase，MGMT）和DNA修复途径激活等因素介导的TMZ
耐药，很多患者难以从TMZ治疗中获益。文章将从多个角度阐述TMZ耐药的详细分子机制，探讨缓解TMZ耐药以及增强TMZ
疗效的新型治疗策略和潜在药物分子，希望为临床缓解胶质瘤患者的TMZ耐药问题提供参考。
［关键词］ 胶质母细胞瘤；替莫唑胺；耐药机制；治疗策略
［中图分类号］ R739.41 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1007⁃4368（2024）05⁃688⁃10
doi：10.7655/NYDXBNSN240078

Research progress on the mechanism of temozolomide resistance in glioblastoma
*
LI Yingying，FENG Lili，HAN Feng
School of Pharmacy，Nanjing Medical University，Nanjing 211166，China

［Abstract］ The small molecule alkylating agent temozolomide（TMZ）is commonly used as a frontline therapy for glioblastoma
（GBM）. However，there are certain factors，such as the presence of O⁃6⁃methylguanine⁃DNA methyltransferase（MGMT）and activated
DNA repair pathways，that can lead to resistance to TMZ，thereby limiting its effectiveness. This paper aims to comprehensively review
the detailed molecular mechanisms of TMZ resistance，discuss innovative therapeutic strategies to overcome resistance，and explore
potential drugs that may enhance the efficacy of TMZ. Ultimately，our goal is to provide valuable insights into clinical approaches for
mitigating TMZ resistance in GBM patients.
［Key words］ glioblastoma；temozolomide；resistance mechanisms；treatment strategies
［J Nanjing Med Univ，2024，44（05）：688⁃697］

胶质瘤是中枢神经系统原发性脑肿瘤，其致死率 存的化疗药物。
［1］
高，预后差。全球胶质瘤的年发病率约为6/10万 。 对于新诊断的 GBM 患者，标准治疗方案主要
世界卫生组织将胶质瘤分为 4 个组织学等级，其 包括手术切除、放疗和 TMZ 化疗。然而，大多数
中，胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是成人中最 GBM 患者在接受标准治疗后不久就会复发，目前尚
具侵袭性的颅内肿瘤，治疗难度大，且容易复发。 无有效治疗方案。大量针对复发患者的临床试验

2005 年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug 均告失败，如洛莫司汀 ［3-5］ 、贝伐珠单抗 ［6-7］ 以及纳武
Administration，FDA）批准替莫唑胺（temozolomide， 利尤单抗 ［8-9］ 均未能有效延长患者生存期。因此，探
TMZ）用于治疗初次确诊的成人 GBM 患者。与单独 究 TMZ 耐药机制，开发延缓以及逆转 TMZ 耐药的新
接受放疗的患者相比，TMZ和放疗联合将新诊断成年 药物或新疗法，对于 GBM 患者具有极为重要的意义。
GBM 患者的中位生存期从 12.1 个月延长到 14.6 个
1 TMZ治疗GBM的作用机制
月 。目前，TMZ 仍是唯一能明显改善 GBM 患者生
［2］
TMZ 是一种咪唑四嗪类小分子前药，经口服
［基金项目］ 国家重点研发计划（2022YFE0104800）
进入体内后易于穿过血⁃脑屏障进入脑组织。在
∗
通信作者（Corresponding author），E ⁃ mail：fenghan169@njmu.
edu. cn pH<5 时，TMZ 结构稳定；而在生理 pH下，TMZ 转化