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第44卷第5期               李盈盈，冯黎黎，韩 峰. 胶质母细胞瘤对替莫唑胺耐药机制的研究进展［J］.
                  2024年5月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（5）：688-697                        ·693 ·


                GBM 的药物开发提供了新的研究思路 。基于此，                          进 GSC 凋亡是缓解 TMZ 耐药的潜在治疗策略。研
                                                  ［62］
                针对TMZ作用机制之外的信号通路可能是治疗TMZ                          究表明，TGF⁃β 家族生长因子骨形态发生蛋白 4
                耐药胶质瘤的有效策略。PDE4 抑制剂Rolipram 与                    （bone morphogenetic protein 4，BMP4）可以破坏 GSC
                紫苏醇偶联生成的活性产物NEO214 通过阻断自噬                         的自我更新能力以及干性维持能力                    ［68］ ；在复发
                缓解 TMZ 耐药    ［63］ ；EGFR 抑制剂阿法替尼和 TNF 抑            GBM 患者瘤内局部递送人重组BMP4 蛋白明显抑制
                制剂沙利度胺联用则通过调控凋亡通路以及 TNF                           肿瘤生长，且表现出良好的安全性。由于尚在临
                的分泌，而非 DNA 损伤途径，对 TMZ 耐药胶质瘤细                      床试验起步阶段，其确切疗效和安全性需要进一步
                                                                      ［69］
                胞发挥杀伤作用 。                                         探究 。同时，研究表明GSC 通过上调嘧啶的从头
                              ［64］
                3.2  免疫疗法的应用                                      合成以维持自我更新，抑制嘧啶合成的关键酶氨基
                    近年来，方兴未艾的免疫疗法也给GBM患者带                         甲酰磷酸合成酶2、天冬氨酸转氨甲酰酶、二氢乳清酶
                来了新的希望。免疫疗法对 GBM 细胞的杀伤作用                          和二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，
                机制迥异于TMZ，因此免疫疗法可能对TMZ敏感以                          DHODH）可能也是缓解 GSC 介导的 TMZ 耐药的潜
                及耐药的GBM组织产生无差别的杀伤作用，联合应                           在靶点。在临床前模型中联合应用DHODH抑制剂
                用时有协同抗肿瘤作用。然而，由于GBM存在免疫                           特立氟胺和 EGFR 抑制剂拉帕替尼或 PI3K 抑制剂
                抑制微环境，GBM患者能否从免疫检查点抑制剂疗                           BKM120，可以诱导GSC凋亡，且联合治疗组具有更
                                                                        ［70］
                法中获益仍然存在争议。针对 EGFRvⅢ等靶点的                          长的OS 。
                CAR⁃T疗法尝试用于增强GBM对免疫疗法的响应，                         3.4 肿瘤电场治疗（tumor⁃treating fields，TT Fields）
                其安全性和有效性有待进一步证实。尽管免疫检                                 TT Fields是一种针对肿瘤的创新疗法，特别是在
                查点抑制剂和 CAR⁃T疗法仍在艰难探索中，肿瘤疫                         GBM的治疗中表现出巨大的应用潜力。TT Fields是
                苗以及溶瘤病毒已经展示出较好的应用前景。溶                             利用低强度（1~3 V/cm）、中频率（100~300 kHz）交变
                瘤病毒疗法在靶向杀伤肿瘤细胞的同时激活免疫                             电场选择性破坏肿瘤细胞的有丝分裂过程，从而在
                反应，达到更好的抗胶质瘤效果。复发GBM患者瘤                           局部区域内抑制肿瘤生长             ［71］ 。由于与 TMZ 作用于
                内注射基于脊髓灰质炎病毒的溶瘤病毒 PVSRIPO                         细胞死亡的环节不同，TT Fields 可能具有增强胶质
                后，3年生存率为21%，高于历史对照组 。其作用                          瘤细胞对TMZ敏感性的作用。前期研究显示，与标
                                                   ［65］
                机制在于选择性感染CD115阳性的GBM细胞，同时                         准治疗方案相比，TT Fields治疗组复发GBM患者的
                诱导肿瘤细胞免疫原性死亡和释放细胞因子，激活                            中位生存期与标准方案治疗组相近，但是 TT Fields
                免疫反应。并且，PVSRIPO 将脊髓灰质炎病毒的内                        组患者认知和情感功能损伤较少，提示 TT Fields疗
                部 核 糖 体 进 入 位 点（internal ribozyme entry site，     法具有更好的安全性          ［72-73］ ；此外，与 TMZ 治疗组患
                IRES）替换为人类喉癌细胞的 IRES，从而消除了潜                       者相比，TMZ联合TT Fields疗法使新诊断的GBM患
                在的神经毒性。肿瘤疫苗也为 GBM 的治疗提供了                          者的PFS和OS均明显延长           ［74-76］ 。因此，我国国家药
                新的潜在治疗策略，DCVax⁃L 是利用患者血液中特                        品监督管理局于 2020 年批准 TT Fields 用于经组织
                定的树突状细胞进行个性化制备获取的树突状细                             病理学或影像学诊断的复发和新诊断的 GBM 患
                胞疫苗。临床试验结果表明标准治疗联合DCVax⁃L                         者。TT Fields 作为一种新兴的非侵入性治疗手段，
                能延长新诊断 GBM 和复发 GBM 患者的 OS，而且具                     在临床试验中表现出良好的安全性和耐受性，成为
                有良好的安全性，表现出巨大的临床价值，也对免                            近 10 年来唯一获批并且纳入美国国家综合癌症网
                疫治疗的发展具有重要意义             ［66］ 。然而，针对人白细           络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）
                胞抗原HLA⁃A24阳性的复发GBM 患者开发的个性                        指南的创新疗法，具有广阔的发展前景。
                化肿瘤疫苗（PPV）Ⅲ期临床试验表明，PPV 只能延                        3.5  类器官在GBM治疗中的应用前景
                长特定患者的 OS，临床试验宣告失败                 ［67］ 。因此，          GBM 细 胞 株 以 及 患 者 来 源 肿 瘤 异 种 移 植
                GBM的免疫疗法可能需要诸多环节的配合，最佳治                          （patient⁃derived tumor xenograft，PDX）模型展示了胶
                疗方案的确定仍然需要进行深入探索。                                 质瘤的基本病理特征，但仍然存在较大的局限性，

                3.3  靶向GSC                                        无法满足精准医疗的发展需求。研究人员成功开发
                    GSC 由于自身特性在 TMZ 耐药的进展中起着                      了患者来源的 GBM 体外类器官（glioblastoma organ⁃
                至关重要的作用。目前，促 GSC分化疗法和靶向促                          oid，GBO）模型，保留了肿瘤的异质性和关键特征，
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