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第44卷第7期
               ·924 ·                          南   京 医 科       大 学      学 报                        2024年7月


              Toll 样受体、NOD 样受体等模式识别受体（pattern                   鞘发育与再生延迟          ［27］ 。Hsiao 等 ［28］ 通过 G 蛋白偶
              recognition receptor，PRR）信号通路，以及 NF⁃κB、           联受体组学发现，GPR183 可表达于小胶质细胞，
              JAK⁃STAT 等经典炎症相关转录因子信号通路。                         参与稳态维持；Cao 等        ［29］ 采用整合生信分析筛选发
              ①PRR 与 SAE 小胶质细胞介导的神经炎症。在脓                        现，GPR183 与小胶质细胞活化、迁移相关，参与癫
              毒症发生急性期，免疫细胞通过Toll样受体、NOD样                        痫神经炎症病理进程。本研究通过生信筛选及细
              受体等模式识别受体，识别结合 DAMP 或 PAMP 等                      胞模型验证发现 GPR183 在脓毒症患者外周血及
              内外源性刺激信号，引发细胞因子风暴、激活免疫                            LPS 诱导的小胶质细胞炎性活化模型中表达下
              系统，导致全身炎症反应           ［17-18］ 。外周循环的LPS、炎         降，可能作为关键基因参与调控 SAE 神经炎症病
              症因子等通过多种途径损伤血⁃脑屏障，过度激活小                           理进程。
              胶质细胞，导致神经元损伤、功能丧失                  ［15］ 。在 SAE         NADK 通过磷酸化 NAD 生成烟酰胺腺嘌呤二
                                                                                          +
              动物模型中，采用蛋白互作抑制 TLR4 通路可显著                         核苷酸磷酸（NADP），是目前已知NADP从头合成的
              减轻小胶质细胞介导的神经炎症，改善SAE导致的                           唯一催化酶，其在进化上高度保守，参与细胞氧化
              认知功能障碍       ［19］ 。SAE 大鼠模型中，线粒体靶向抗               还原稳态调节       ［30］ 。研究表明 NADK2 的缺失可导致

              氧化肽 SS⁃31 可通过抑制 NOD 样受体蛋白 NLRP3                   中枢神经系统异常，其在肿瘤发生、胰岛素分泌、心
              活化，抑制炎症小体形式、抑制线粒体氧化应激、恢                           脏病变、合成代谢和分解代谢过程、神经元发育和
              复线粒体功能稳态，从而抑制小胶质细胞焦亡，发                            衰老方面均发挥重要作用            ［30-32］ 。NADK在小胶质细
              挥神经保护功能        ［20］ 。②促炎转录因子与 SAE 小胶              胞及神经炎症中的生物学功能尚无相关研究。本
              质细胞介导的神经炎症。NF⁃κB、STAT3 作为最经                       研究采用生信分析筛选发现 Nadk 可能作为关键基
              典的促炎转录因子，与SAE小胶质细胞炎性活化密                           因参与 SAE 病理进程；尽管在 LPS 诱导小胶质细胞
              切相关，是SAE治疗关键靶点。有报道，NF⁃κB p65                      炎性活化体外细胞模型中未检测到NADK mRNA的
              化学抑制剂Bay⁃7082可显著抑制LPS诱导的小胶质                       显著表达差异，但其在中枢神经系统中的生物学功
              细胞炎性活化及氧化应激            ［21］ ；天然化合物梓醇通过            能仍值得未来进一步探究。
              抑制 NF⁃κB 活性、阻断小胶质细胞 M1 极化，缓解                           LRRC25 由 305 个氨基酸组成，含有 4 个富含
              SAE 小鼠认知障碍       ［22］ 。在 SAE 模型早期，治疗性使            亮氨酸的重复序列及潜在的 N⁃连接糖基化修饰
              用催产素可通过抑制ERK⁃STAT3信号通路，抑制小                        位点  ［33］ 。LRRC25 包含一个 F⁃box 结构域，可与 E3
              鼠海马区小胶质细胞活化，改善海马区神经突触功                            泛素连接酶相互作用，参与泛素化生物过程。研究表
              能、保护神经元活性，从而改善认知及记忆受损                     ［23］ 。  明，LRRC25可抑制病毒感染引起的炎症反应，通过
              因此，筛选鉴定小胶质细胞炎性活化关键基因，从                            蛋白互作促进p65/RelA的自噬降解从而抑制NF⁃κB
              而早期阻断小胶质细胞过度激活，对SAE的急性期                           转录，通过结合 ISG5、P62、RIG1 进而抑制 IFN⁃γ合
              治疗及预后具有重要意义。                                      成。在小胶质细胞中，LRRC25可降解游离的ISG15
                  本研究通过 Lasso 分析筛选得到 4 个 SAE 小胶                 从而抑制IFN⁃γ的分泌，负性调控小胶质细胞的抗结
              质细胞炎性活化关键枢纽基因，分别为 GPR183、                         核杆菌免疫     ［33-34］ ，小胶质细胞转录组测序分析显示，
              HDAC9、NADK、LRRC25；体外 LPS 刺激的小胶质细                  LRRC25 为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）
              胞炎性活化模型验证显示，Gpr183 和 Hdac9 mRNA                   的潜在风险基因        ［35］ 。最新研究显示，LRRC25 表达
              水平表达下调、Lrcc25表达上调，与数据集表达趋表                        于小胶质细胞、星形胶质细胞及神经元的细胞膜及
              达一致，而Nadk无明显变化。                                   细胞质，其在脑内表达具有脑区选择性，并呈年龄
                  GPR183，又名EB病毒诱导G蛋白偶联受体2，为                     依赖性增强；AD患者脑内LRRC25表达水平显著高
              氧甾醇受体，在成熟B细胞、CD4 T细胞、树突状细胞                        于健康对照组，其可能通过调控β⁃淀粉样蛋白或
                                          +
              等免疫细胞高表达，广泛参与调控免疫应答                      ［24- 25］ 。  Tau 蛋白代谢关键酶的稳定性及活性参与 AD 病理
                                                                    ［36］
              GRP183基因的单核苷酸多态性可增强其在 T 细胞                        进程 。本研究筛选鉴定LRRC25为SAE小胶质细
              表面的丰度，增强炎症性肠病的易感性                    ［26］ 。在多     胞炎性活化关键基因，体外细胞学实验证实其在LPS
              发性硬化小鼠模型中，GRP183 主要表达定位于胶                         刺激的小胶质细胞中高表达，其生物学功能及机制有
              质细胞；与野生型相比，GRP183 敲除小鼠脑内神                         待进一步探索。
              经炎症相关 Abl1 激酶、NF⁃κB 亚基的表达下降，髓                          HDAC9 属Ⅱa 类组蛋白去乙酰化酶，在心肌、
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