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第42卷第12期         朱晓文，岳     磊，赵文虎，等. 微生物通过巨噬细胞RIG⁃I乳酸化修饰促进结直肠癌肝转移的
                 2022年12月               机制研究［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2022，42（12）：1664-1672                  ·1671 ·


                物，且组成相似。然后进一步在小鼠模型上验证，                            of kappa B kinase，IKK）复合物，磷酸化核因子κB 抑
                结果发现大肠杆菌处理后肿瘤内微生物含量显著                             制剂（inhibitor of NF⁃κB，IκB）蛋白，释放 NF⁃κB，发
                升高，肿瘤体积增大，肿瘤细胞异型性更为明显；而                           生二聚化入核，诱导促炎细胞因子的表达                   ［19］ 。为了
                抗生素治疗减少肠道微生物负荷后发现肿瘤减                              探讨RIG⁃I的乳酸化修饰是否影响下游通路，运用分
                少。在肿瘤的发生及恶性进展中，Warburg效应（有                        子模拟显示RIG⁃I      lys852 位点乳酸化可降低其与MAVS
                氧糖酵解）是其关键代谢特征之一，指肿瘤细胞在                            的结合，并发现其下游 NF⁃κB 在 Lac 处理后巨噬细
                有氧条件下，葡萄糖通过糖酵解产生 Lac。既往研                          胞后表达明显减弱。此外，用 NF⁃κB 激动剂 TNF⁃α
                究表明糖酵解关键酶 GLUT1 的高表达可促进肿瘤                         与Lac一同处理巨噬细胞后发现，巨噬细胞M2标志
                的有氧糖酵解和转移          ［15］ 。另有报道实体肿瘤中的               物转录水平下降，提示乳酸通过 RIG⁃I               lys852 乳酸化修
                Lac水平与肿瘤远处转移的发生率呈正相关                   ［16］ 。本    饰下调NF⁃κB调控巨噬细胞极化。
                研究发现，微生物可提升其糖酵解和Lac水平；同时                              综上所述，本研究表明微生物促进 CRLM，其
                小鼠模型中 LDHi 灌胃可通过抑制 Lac 形成影响肿                      可能机制是微生物促进瘤内糖酵解和 Lac 形成，
                瘤进展，说明微生物通过提升肿瘤细胞糖酵解水平                            Lac 则通过 RIG⁃I   lys852 乳酸化修饰降低 MAVS 及其
                产生 Lac 来影响 CRLM。巨噬细胞是肿瘤微环境中                       下游 NF⁃κB 活化，诱导巨噬细胞发生 M2 样极化，
                最常见的免疫细胞，微环境中的多种因素如Lac、缺                          发挥负性免疫调节作用促进肿瘤进展。本研究
                氧、淋巴细胞衍生因子、纤维化可诱导巨噬细胞表                            有助于进一步了解 CRLM 进展的相关机制，同时
                现出不同的表型        ［17］ 。小鼠 CRLM 模型中，大肠杆菌             对乳酸化修饰调控巨噬细胞功能的病理生理机
                处理后的小鼠肝转移瘤内 M2 样巨噬细胞明显增                           制进行深入挖掘，为临床相关疾病的预防、诊断
                多，此外运用 Clod⁃Lip 耗竭体内巨噬细胞可废除微                      和治疗提供新思路和理论依据。
                生物对肿瘤大小的影响，提示微生物调控巨噬细胞                           ［参考文献］
                来促进 CRLM，但其否通过乳酸直接调控巨噬细胞
                                                                 ［1］ BRAY F，FERLAY J，SOERJOMATARAM I，et al. Glob⁃
                尚不明确。                                                  al cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of inci⁃
                    在体外实验中 Lac 刺激巨噬细胞后，巨噬细胞                            dence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 coun⁃
                M2相关基因表达增加，泛乳酸化抗体检测验证了乳                                tries［J］. CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424
                酸化修饰存在于 Lac 对巨噬细胞的极化调控过程。                        ［2］ REES M，TEKKIS P P，WELSH F K S，et al. Evaluation
                组蛋白的赖氨酸乳酸化是一种全新表观遗传修饰，                                 of long⁃term survival after hepatic resection for metastatic
                是Lac发挥功能的重要方式。目前研究已表明乳酸                                colorectal cancer：a multifactorial model of 929 patients
                化修饰在炎症、纤维化、干细胞分化及肿瘤中起重                                ［J］. Ann Surg，2008，247（1）：125-135
                                                                 ［3］ THERIZOLS G，BASH⁃IMAM Z，PANTHU B，et al. Alter⁃
                要作用   ［10］ 。为进一步明确乳酸化修饰的位点，定制
                                                                       ation of ribosome function upon 5⁃fluorouracil treatment
                了不同乳酸化修饰位点的抗体并检测这些抗体对                                  favors cancer cell drug⁃tolerance［J］. Nat Commun，2022，
                Lac调控巨噬细胞极化的影响，发现RIG⁃I               lys852 位点是
                                                                       13（1）：173
                决定巨噬细胞极化方向的乳酸化修饰位点。而在                            ［4］ PRETZSCH E，BOSCH F，NEUMANN J，et al. Mecha⁃
                脓毒症中巨噬细胞是通过 p300/CBP 依赖性机制促                            nisms of metastasis in colorectal cancer and metastatic or⁃
                进高迁移率族蛋白 B1（high mobility group box 1，                 ganotropism：hematogenous versus peritoneal spread［J］.
                                               ［18］
                HMGB1）的乳酸化，加重疾病的进展 ，提示Lac通过                            J Oncol，2019，2019：7407190
                不同的乳酸化修饰位点影响疾病的进展。RIG⁃I样受                        ［5］ WONG⁃ROLLE A，WEI H K，ZHAO C，et al. Unexpected
                                                                       guests in the tumor microenvironment：microbiome in can⁃
                体是 DExD/H 盒 RNA 解旋酶家族，在识别病毒 RNA
                                                                       cer［J］. Protein Cell，2021，12（5）：426-435
                启动并调节抗病毒免疫反应中起重要作用。RIG⁃I
                                                                 ［6］ LIU W，ZHANG X，XU H，et al. Microbial community het⁃
                活化后，其构象发生改变，招募线粒体外膜的MAVS
                                                                       erogeneity within colorectal neoplasia and its correlation
                发生聚集，一方面引起下游干扰素调节因子3（inter⁃                            with colorectal carcinogenesis ［J］. Gastroenterology，
                feron regulatory factor，IRF3）和 IRF7 磷酸化，驱动入            2021，160（7）：2395-408
                核，促进I型干扰素的产生，另一方面通过肿瘤坏死                          ［7］ SHI Y，ZHENG W，YANG K，et al. Intratumoral accumu⁃

                因子受体相关因子 2/6（TNF receptor associated fac⁃              lation of gut microbiota facilitates CD47⁃based immuno⁃
                                                                       therapy via STING signaling［J］. J Exp Med，2020，217
                tor，TRAF2/6）招募核因子κB 激酶抑制剂（inhibitor
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