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第44卷第10期
               ·1420 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年10月


              脏病的主要挑战。尽管血管重建和溶栓治疗能够                             释放，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体 1 可参与并
                                                                                              ［10］
              恢复心肌血流，但糖尿病患者的心功能恢复通常较                            调节其释放，但具体机制尚未明确 。
              差，且病死率相对较高。                                       1.3  AdEV的生物功能
                  脂肪细胞在应激状态下释放细胞外囊泡（extra⁃                           AdEV 已被证明能够调节多种脂肪组织常驻细
              cellular vesicle，EV），对维持全身代谢稳态和细胞间                胞和浸润细胞的功能，还可以进入循环与远端器官
              通讯至关重要。此类 EV 在调控心脏功能，尤其是                          参与信号转导（图1）。
              与2型糖尿病相关的心脏疾病中发挥重要作用。文                            1.3.1  AdEV介导分子水平的交流
              章重点探讨了糖尿病/肥胖状态下，脂肪源性细胞外                                AdEV可通过自分泌、旁分泌等方式维持细胞、
              囊泡（adipocyte⁃derived extracellular vesicle，AdEV）  组织间分子水平的交流，调节靶细胞中目的基因转
              如何参与并调控心脏I/R损伤的过程及机制。                             录和蛋白质修饰等，进而影响生理和病理过程。
                                                                BAT分泌的AdEV携带miR⁃99b，可以抑制肝细胞中
              1 脂肪组织与AdEV
                                                                成纤维细胞生长因子 21（fibroblast growth factor 21，
                                                                            ［5］
              1.1  脂肪组织的分类与功能                                   FGF21）的表达 。WAT分泌的AdEV携带miR⁃23a/b，
                  脂肪组织通常分为 3 种具有不同功能、表型和                        通过靶向抑癌基因 VHL（von Hippel⁃Lindau disease

              解剖学定位的类型：白色脂肪组织（white adipose                     tumor suppressor）对缺氧诱导因子 1α进行泛素化标
              tissue，WAT）、棕色脂肪组织（brown adipose tissue，          记，以蛋白酶体依赖的方式进行降解，从而促进肝
              BAT）和米色脂肪组织。脂肪组织及其多种细胞类                           癌细胞的生长和迁移          ［11］ 。临床上也发现，肥胖患者
              型构成了人体最大的内分泌器官，可通过旁分泌和                            AdEV中存在有较高浓度的促炎细胞因子，如白细胞
              内分泌交流发挥调节作用。                                      介素6、单核细胞趋化蛋白1、视黄醇结合蛋白4和脂
                                                                                                         ［12］
              1.2  AdEV的结构特征与释放调控                               联素等，诱导肝细胞和肌细胞产生胰岛素抵抗 。
                  AdEV在糖尿病、肥胖、心血管疾病和癌症等多                        1.3.2  AdEV介导的细胞间交流
              种疾病相关的代谢调节过程中，扮演了关键角色。                                 AdEV 能够介导脂肪细胞和肿瘤细胞之间的交
              AdEV 可以通过 3 个特征来识别：脂肪细胞标志蛋                        流，建立二者的代谢共生关系。在侵袭性黑色素瘤
              白、脂肪细胞富含的微小核糖核酸（microRNA，                         中，脂肪细胞将含有脂肪酸和线粒体脂肪酸氧化酶
              miRNA）以及脂质（甘油三酯和脂肪酸）。内源性脂                         的AdEV传递给肿瘤细胞，从而增强其侵袭性 。
                                                                                                        ［4］
              肪细胞蛋白，如脂联素、抵抗素和脂肪酸结合蛋白                                 AdEV 可以促进前脂肪细胞的分化和脂质积
                                                   ［4］
              4 等，可以用来识别AdEV。此外，Lazar等 证明，线                     累。在新生脂肪生成途径中，AdEV 可促进前脂肪
              粒体蛋白同样可以鉴定 AdEV。除了蛋白质，一些                          细胞的脂肪生成，并刺激间充质干细胞分化为脂肪
              miRNA 也是 AdEV 的指标，如 miR⁃221、miR⁃201、              细胞 。
                                                                    ［13］
              miR⁃222 和 miR⁃16 都是其中高度富集的 miRNA 。                     AdEV 可以介导脂肪细胞和内皮细胞之间的交
                                                         ［5］
              甘油三酯和脂肪酸的存在也可以是AdEV的一个特                           流。Crewe 等   ［14］ 的研究揭示了由代谢状态控制的
              征 。                                               脂肪细胞⁃内皮细胞⁃EV 轴。脂肪细胞与内皮细胞
                ［6］
                  AdEV 的产生和释放与细胞应激有关。研究表                        通过 EV 相互转移微囊蛋白 1，当体内胰高血糖素
              明，AdEV的释放增加是对缺氧、促炎细胞因子和脂                          高表达时，交流增强，肥胖状态下，交流减弱。另
                        ［7］
              肪酸的反应 。在 2 型糖尿病/肥胖状态下，过量生                         外，AdEV 可以诱导病理性血管生成和破坏动脉粥
              成的脂肪酸会导致线粒体功能障碍，伴随着更多活                            样硬化斑块，也可通过激活 M1 巨噬细胞来加剧动
              性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生。ROS 诱          脉粥样硬化。胰岛素抵抗脂肪细胞中分离的AdEV
              导的AdEV释放增加通常由脂肪细胞中线粒体特异                           也与2型糖尿病相关的营养血管生成有关 。
                                                                                                     ［15］
              性的氧化应激引起。Yan 等 观察到脂肪细胞中                                AdEV 可以介导脂肪细胞和巨噬细胞之间的交
                                        ［8］
              AMP依赖的蛋白激酶（AMP⁃activated protein kinase，          流。内脏脂肪组织是2型糖尿病早期应激的主要来
              AMPK）的激活可减少AdEV释放。而特异性敲除脂                         源之一，而脂肪组织巨噬细胞对微环境变化的反应
                                                         ［9］
              肪细胞沉寂信息调节因子会导致AdEV释放增加 。                          失调是局部和全身代谢紊乱以及胰岛素抵抗发展
                  调节脂肪细胞 EV 释放的机制仍不完全清楚。                        的关键因素。有研究表明，AdEV 在体外和体内均

              有研究表明，脂肪细胞以p53依赖的方式促进AdEV                         可诱导单核细胞分化为 M1 样促炎状态                 ［16］ 。AdEV
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