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第44卷第10期
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              与心肌细胞外调节蛋白激酶磷酸化降低有关，但其                            值得进一步研究。Li等          ［37］ 认为，研究应该不仅仅针
              确切信号机制仍尚不清楚。                                      对白色脂肪细胞，还应该强调脂肪组织中不同类型
                  糖尿病状态下，AdEV 可以介导功能失调脂肪                        细胞总体效益对心脏病的影响。例如，脂肪组织巨
              组织与心脏的交流。越来越多的研究表明，AdEV                           噬细胞也参与了心脏损伤以及修复的调节。
              也参与糖尿病心肌I/R损伤过程并起到一定的调控                                有研究表明，脂肪组织巨噬细胞来源的 EV 含
              作用（图 2）。棕色脂肪细胞分泌的 EV 可以介导脂                        有miRNA，可被肝脏和其他器官的胰岛素靶细胞吸
              肪细胞与心脏的交流，减轻心肌梗死后的再灌注损                            收，并直接影响葡萄糖稳态和胰岛素敏感性                     ［37］ 。已
              伤 ［30］ 。肥大脂肪细胞来源的 EV 中富集 miR⁃802⁃                 知心肌组织中的M2巨噬细胞可以缓解心肌梗死后
              5p，已被证明可以通过下调热休克蛋白60诱导心肌                          的不良重构，然而糖尿病患者体内功能失调脂肪细
              细胞的胰岛素抵抗和氧化应激，与糖尿病并发症                             胞分泌的 AdEV 被心脏摄取后，其中的 miR⁃34a 对
             （如糖尿病心脏病）密切相关，这一发现也为心外膜                            M2 巨噬细胞极化具有抑制作用              ［38］ 。因此，EV 在受
                                               ［31］
              脂肪组织损害心脏功能提供了新机制 。                                体心脏巨噬细胞的极化中扮演何种角色，这将是一
              2.2  AdEV中miRNA的调控作用                              个有趣的问题。
                  Thomou等 的研究显示，脂肪细胞是循环中含                       2.2.2  棕色脂肪细胞来源EV中miRNA对心脏的保
                           ［5］
              miRNA 的 EV 的主要来源。在血清 EV 中可检测到                     护作用
              653 种 miRNA。特异性敲除脂肪组织中 miRNA 处                         在健康成人中，运动时由棕色脂肪细胞释放
              理酶 Dicer 的小鼠中，血清 EV 中 miRNA 水平大幅                  的 EV 将 miR⁃30d、miR⁃125b、miR⁃128、miR125⁃5p、
              下降，其中 419 种 miRNA 显著减少，大约有 369 种                  miR⁃128⁃3p以及miR⁃30d⁃5p传递到心脏，可降低丝
              miRNA减少了至少80%。多项研究显示，肥胖/糖尿                        裂原活化蛋白激酶通路诱导的凋亡，从而减轻缺血
              病患者的功能失调脂肪细胞释放的EV会促进远端                            性心肌损伤      ［30］ 。但是在超重或肥胖患者中，BAT 会
              器官的病理重塑。下面将从不同脂肪细胞的角度                             明显减少甚至完全消失，其介导的心脏保护作用受
              分别探讨 AdEV 中 RNA 与糖尿病心脏 I/R 损伤之间                   到显著影响      ［39］ 。有研究表明，静脉注射由BAT中分
              的关系。                                              离的 EV 至糖尿病/肥胖小鼠 6 周后，其心功能明显
              2.2.1 白色脂肪细胞来源EV中miRNA对心脏的影响                      改善 。
                                                                    ［40］
                  白色脂肪细胞与糖尿病心脏关系密切。在与                           2.3  AdEV中脂肪因子的调控作用
              心脏纤维化程度相关的脂肪库中，EV 相关基因明                                脂肪因子是脂肪组织特异性释放的细胞因子，
              显富集。白色脂肪细胞来源的 EV，可以将其中的                           是调控代谢的重要肽类激素。大量研究证实，脂肪
              miRNA 传递至糖尿病心脏，引起心脏的功能代谢                          因子可通过旁分泌或者内分泌途径在心肌保护方
              紊乱。Lin 等    ［32］ 的研究揭示了衰老脂肪分泌的                    面发挥重要作用。
              miR⁃326⁃3p 可加重糖尿病小鼠的心肌代谢。EV 中                          白色脂肪细胞来源的脂肪因子脂联素，对维持
              的miR⁃194与miR⁃29a可降低糖尿病/肥胖小鼠心脏                     血糖稳态和胰岛素敏感性至关重要。肥胖状态下，
              线粒体活性，导致其心脏功能受损，但EV的分泌机                           脂联素表达水平降低与心脏代谢疾病相关                     ［41］ 。此
              制及其潜在作用仍有待研究             ［33-34］ 。                外，心肌细胞中脂联素能够降低 NADPH 氧化酶的
                       ［35］
                  Gan等 最近的研究揭示了EV介导的功能失调                        活性，发挥抗氧化作用，这可能归功于远端脂肪组
              脂肪细胞和心肌细胞之间的病理通信加剧糖尿病                             织的内分泌信号以及来自心外膜脂肪组织的旁分

              小鼠 I/R 损伤的作用机制，即 EV 携带 miR⁃130b⁃3p                泌信号   ［42］ 。最近研究证明，脂联素可存在于循环EV
              从功能失调的脂肪细胞到心脏，抑制 AMPK 和解偶                         中并具有信号转导作用。Man 等              ［23］ 的研究发现，心
              联蛋白 3 等心脏保护分子，并加剧心肌 I/R 损伤。                       包脂肪组织EV中的降脂蛋白可以减轻心肌梗死后
              靶向miR⁃130b⁃3p介导的病理通信可能是一种减轻                       的心脏重构。
              糖尿病心肌 I/R 损伤的新策略。但 Ren 等               ［36］ 认为         棕色脂肪也具有内分泌功能，其分泌的FGF⁃21、
              miRNA 的纯度和潜在的临床应用仍有限制。另外                          白细胞介素6、神经调节蛋白4等脂肪因子在机体代
              miR⁃130b⁃3p 如何分泌入血，miR⁃130b⁃3p 是否可用               谢中发挥重要作用。Pinckard等           ［43］ 的研究揭示了米
              于糖尿病心脏I/R损伤的早期诊断，AMPK又是否可                         色脂肪细胞分泌的脂因子 12，13⁃dihome 可通过激
              作为对抗miR⁃130b⁃3p反应的阳性指标？这些问题                       活心脏神经元一氧化氮合酶来改善心脏功能。
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