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第44卷第10期
               ·1424 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年10月


              期大鼠心脏 I/R 损伤。正常生理条件下，受损的线                         能障碍。目前，针对糖尿病心衰的标准药物治疗大
              粒体可以通过自噬途径被特异清除以维持心血管                             体上是无效的，这些治疗方案旨在通过降低心脏的
                    ［52］
              的稳态 。                                             负荷（即能量需求）来纠正这种不平衡。因此，迫切
                  在糖尿病或肥胖状态下，线粒体自噬缺陷会引                          需要开发一种直接针对细胞内能量供应的新疗
              起无功能线粒体的积累，哺乳动物细胞为维持代谢                            法。线粒体移植在人类临床试验以及动物研究中
              会向周围环境释放形态和功能紊乱的线粒体，这是                            治疗心脏 I/R 损伤方面很有用，移植外源性线粒体
              一种线粒体质量控制机制            ［53］ 。有研究表明，溶酶体            通过减少ROS的产生、脂质氧化和炎症反应来降低
                                                                               ［62］
              功能缺失的心肌细胞会释放更多含有线粒体的EV，                           心脏的毒性作用 。
              当细胞无法通过线粒体自噬成功回收受损线粒体                                  最近研究表明，EV 能够将有呼吸功能的完整
              时，会将这些线粒体碎片向外抛射                ［54］ 。最近的一项        线粒体安全高效地转移至受体细胞内以提供保护
              研究表明，线粒体氧化应激能够促进斑马鱼视网膜                            效果  ［63］ 。Ikeda 等 ［64］ 的研究发现，人诱导多能干细
              中受损的线粒体输出，并将其传递至缪勒氏细胞进                            胞衍生的心肌细胞能够分泌含有功能性线粒体的
              行降解 。                                             EV。心肌内注射这些EV可促进线粒体转移到受损
                    ［55］
                  脂肪细胞也可以AdEV形式排出受损的线粒体                         心肌细胞中，改善心肌梗死小鼠的心功能。
                                                          ［56］
              并通过其他细胞进行清除，Borcherding 与Brestoff                      对于糖尿病心肌 I/R 损伤而言，线粒体移植所
              将这一过程称为“线粒体自噬许可”。有研究表明，                           能提供的心脏保护仍是一个值得深入探究的领
              巨噬细胞能够调控棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞                             域。有研究表明线粒体移植可显著促进糖尿病心
              释放的 EV 所介导的线粒体转运，以此来实现线粒                          肌I/R后心肌功能恢复，然而，使用糖尿病受损线粒
              体质量控制。                                            体进行移植，心脏保护作用可能会受到限制                     ［63］ 。虽
                  Rosina等 ［57］ 证明了应激状态下的棕色脂肪细胞                  然线粒体移植是减轻糖尿病心肌I/R损伤最有希望
              通过 EV 排出受损的线粒体成分，组织驻留的巨噬                          的治疗之一，但目前仍处于起步阶段，许多问题尚
              细胞对EV进行吞噬以确保产热。体内巨噬细胞耗                            未得到充分解决。
              竭会导致BAT中细胞外线粒体囊泡的异常积累，进
                                                                3   脂肪干细胞来源的EV在糖尿病心脏I/R损伤中
              而导致棕色脂肪细胞产热减少，揭示了BAT驻留巨
                                                                的保护作用
              噬细胞在AdEV介导线粒体质量控制稳态中的调控
                  ［58］
              作用 。                                                   成熟的棕色、米色和白色脂肪细胞均能分泌
                  Zhu 等 ［59］ 研究发现，在高脂饮食诱导的肥胖                    EV，ADSC 也不例外。ADSC 产生的 EV 能够进入心
              小鼠中，线粒体代谢功能障碍与白色脂肪应激关系                            脏中，并对心脏起到保护作用。De Almeida Oliveira
              密切，应激的脂肪细胞会释放含有线粒体蛋白的                             等 ［65］ 的研究揭示了ADSC来源的EV中miR⁃196a⁃5p
              AdEV 。而肥胖状态下，长链脂肪酸能抑制巨噬细                          和 miR⁃425⁃5 在心脏修复中的多细胞调控作用。
                   ［60］
              胞对游离线粒体的吞噬功能，使脂肪细胞到巨噬细                            Sanz⁃Ros 等 ［66］ 用幼龄小鼠 ADSC 来源的 EV 处理老
              胞的线粒体转运受损，导致线粒体氧化损伤碎片随                            年小鼠，改善了老年小鼠的氧化应激与炎症。与传
              EV进入血液循环 。然而，造成上述线粒体转运失                           统的干细胞治疗相比，EV 更稳定，可为多种疾病提
                             ［47］
              调的机制尚不清楚。最近研究发现，白色脂肪细胞                            供替代疗法。
              将游离线粒体转运到巨噬细胞是通过硫酸乙酰肝素                                 ADSC来源的EV激活多种心脏保护因子。Mori
             （heparan sulfate，HS）介导的。通过有条件地敲除外                  等 ［67］ 研究发现，在缺氧条件下共培养的人类 ADSC
              泌体糖基转移酶 1（exostosin glycosyltransferase 1，        与大鼠心肌细胞之间可以观察到线粒体的体外转
              Ext1），一种HS生物合成的相关蛋白基因，巨噬细胞                        移。移植人类ADSC后的大鼠心肌梗死模型，在3 d
              表面 HS 水平降低，WAT 中的巨噬细胞对游离线粒                        后显示出明显的线粒体转移现象，并且心脏功能得
              体的吞噬会减少，并加剧高脂饮食在小鼠体内诱发                            到显著改善。众多研究也表明，ADSC来源的EV中
              的代谢紊乱 。                                           含有的 miRNA 对心脏 I/R 损伤具有保护作用，能减
                        ［61］
              2.4.3  线粒体移植的潜在保护作用                               轻急性心肌梗死引起的心肌损伤               ［68-69］ 。
                  在缺血性心肌病患者中，心脏组织表现出线粒                               Deng 等 ［70］ 发现，ADSC 来源的 EV 能够激活鞘
              体结构异常和ATP生成减少，这些变化会导致心功                           氨醇⁃1⁃磷酸/鞘氨醇激酶 1/鞘氨醇⁃1⁃磷酸受体 1
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