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第44卷第10期
               ·1414 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年10月


              通过 TrkB 受体增加神经支配，不仅在神经元存活、                        正常的卵巢上皮中完全不表达，而在上皮性卵巢癌中
              分化和轴突延伸过程中起着非常关键的作用，而且                            的表达显著增加。进一步研究发现，NACM通过刺激
                                                                                                           ［54］
              目前已经证实，BDNF/TrkB 通过激活其下游 PI3K/                    FGFR信号通路来促进卵巢癌细胞的迁移和侵袭 。
              AkT、RAS/MAPK 等信号通路在促进癌细胞迁移和                       因此，NCAM在癌症中的作用及其机制还需要进一步
              侵袭、抑制癌细胞凋亡方面发挥作用                 ［46］ ，与卵巢癌、      研究。
              胰腺癌等癌症患者预后较差相关。胶质细胞源性                             3.4  轴突导向分子
              神经营养因子（glia cell line⁃derived neurotrophic fac⁃        轴突导向分子家族主要包括 Ephrin、信号素
              tor，GDNF）也是神经营养因子家族的一员，与胰腺                       （semaphore，SEMA）、SLIT 和神经生长诱导因子，它
              癌预后密切相关        ［47］ 。研究发现，肿瘤微环境中的巨                们通过与相应的受体结合，启动下游的一些信号转
              噬细胞可以分泌 GDNF，诱导 GDNF⁃GFRα1⁃RET 信                  导通路，从而调控轴突的生长。Netrin⁃1（NTN1）是
                                                  ［48］
              号转导激活ERK，增强癌细胞的侵袭能力 。                             神经生长诱导因子的一个亚型，最早在神经系统的
              3.2  趋化因子                                         发育过程中被发现，最近研究发现其在各种恶性肿
                  趋化因子是一类由细胞分泌的小型细胞因子或                          瘤中表达上调，并对肿瘤进展起着至关重要的作用，
                                                                                  ［55］
              信号蛋白，近年来，越来越多的研究揭示趋化因子及                           特别是介导癌症PNI 。与 NTN1 类似，SEMA3D在
              其受体在肿瘤转移、复发和血管生成中发挥重要作                            胰腺癌中上调，通过结合并激活周围神经中的受
              用。其中CXCL12及其受体趋化因子C⁃X⁃C基元受                        体 PLXND1，促进癌症 PNI 和肿瘤转移             ［56］ 。此外，
              体4（chemokine C⁃X⁃C motif receptor 4，CXCR4）是目      SEMA3A、SEMA3B、SEMA3C、SEMA3E、SEMA4D、
              前报道的最为普遍、且促进肿瘤转移最为明确的趋                            SEMA6D被报道在多种肿瘤中也发挥着重要的调节
              化因子及其受体        ［49］ 。在前列腺癌中，研究表明肿瘤                作用  ［57］ 。轴突生长诱导因子 G1（Netrin G1）是一种
              细胞和神经高表达 CXCL12 和 CXCR4，共同促进前                     谷氨酸能突触前蛋白，位于突触前神经元，与突触
              列腺癌的PNI。此外，CXCL12还能增强前列腺癌细                        后细胞上的受体NGL⁃1相互作用促进轴突生长，通
              胞中NGF的表达，使其与前列腺癌周围的神经细胞                           过介导谷氨酸代谢促进胰腺导管癌的生长                     ［58］ 。在
              表面的受体结合，激活信号转导通路，增强肿瘤向                            头颈鳞状细胞癌和黑色素瘤的外泌体中发现Ephrin
              神经的迁移的能力         ［50］ 。然而，最近研究表明前列腺               的 1 个亚型 Ephrin B1，它本身具有促血管生成的特
              癌的PNI与另一个信号转导轴趋化因子C⁃C基元配                          性，增强了肿瘤的神经支配 。然而，轴突导向分子
                                                                                        ［6］
              体2（chemokine C⁃C motif ligand 2，CCL2）及其受体趋        SLIT2 及其受体 ROBO 在胰腺导管癌中充当肿瘤抑
              化因子C⁃C基元受体2（chemokine C⁃C motif receptor          制因子，抑制胰腺癌的 PNI，与较差的预后相关                    ［59］ 。
              2，CCR2）密切相关。前列腺癌高表达 CCR2，激活                       在乳腺癌中，SLIT/ROBO 信号不仅在抑制 PNI 中起
              MAPK/AKT 通路，向表达 CCL2 的 DRG 侵袭          ［51］ 。在    重要作用，还可以通过抑制肿瘤细胞的脱落来阻止肿
              胰腺癌中，发现其高表达另一种趋化因子受体                              瘤转移 。因此，轴突导向分子在癌症中发挥多种
                                                                      ［60］
              CX3CR1，而神经母细胞瘤细胞 SK⁃N⁃BE 高表达趋                     作用，一方面它可以促进肿瘤细胞的PNI，加快癌症
              化因子 CX3CL1，使得癌细胞更易黏附在 SK⁃N⁃BE                     进展；另一方面，在某些癌症中可能抑制肿瘤微环境
              细胞上而促进肿瘤转移，是预测患者早期肿瘤复发                            中的轴突生长，诱导细胞凋亡，达到抑制肿瘤发展的
              的独立危险因素之一 。                                       目的。它在促癌和抑癌之间的平衡直接影响着患者
                                ［52］
              3.3  神经细胞黏附分子                                     的结局。因此，有必要进一步研究癌症和轴突导向分
                  神经细胞黏附分子（neural cell adhesion mole⁃           子之间的相互作用，以寻找潜在的治疗靶点。
              cule，NCAM）被报道在神经生长和信号传导方面发
                                                                4  抑制神经的相关抗肿瘤治疗
              挥着重要作用，其主要分为三大亚型：NCAM120、
              NCAM140和NCAM180。研究发现NCAM180在正常                    4.1  NGF抗体和TH抑制剂
              结肠及良性结肠上皮中存在，它有助于维持和增强结                                Adriaenssens 等 ［61］ 早在 2008 年就已经发现抗
              肠细胞上皮的完整性，减少肿瘤细胞的侵袭和转                             NGF 抗体或 NGF 的小干扰 RNA 可以降低肿瘤细胞
              移。然而，在侵袭性结肠癌中，NCAM180 表达完全                        增殖，抑制乳腺癌的血管生成和肿瘤转移。近期在
              消失 。这些结果提示NCAM180在癌症中可能充当                         胰腺癌中的研究又进一步证实了抗NGF的作用：胰
                  ［53］
              肿瘤抑制因子，预示着良好的预后。然而，NCAM在                          腺癌和自主神经之间存在着自分泌和旁分泌的
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